ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
В
КСАРЕЛТО®
(XARELTO®)
В
Склад:
діюча речовина: ривароксабан;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг ривароксабану;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза 5 ср, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171).
В
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-червоного кольору з трикутником та цифрою 10 з одного боку та хрестовидним написом BAYER – з іншого.
В
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Прямі інгібітори фактора Ха. Ривароксабан.Код АТХ B01A F01.
В
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ривароксабан – високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактору Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду, і, як наслідок, пригнічується формування тромбіну та утворення тромбу. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити.
При застосуванні у людей відмічено дозозалежне інгібування активності фактора Ха. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час, що достовірно корелює з концентраціями у плазмі крові (r=0,98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати у секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване та провалідоване тільки для кумаринів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводять великі ортопедичні втручання, 5/95 процентилів для протромбіну (тест Neoplastin) через 2–4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 13 до 25 с (вихідні значення до проведення втручання: 12–15 с).
У ході клініко-фармакологічного дослідження з вивчення пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n=22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (фактори ІІ, ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ, VІІ, ІХ та Х). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ(протромбінового часу) (Neoplastin) приблизно на 1,0 с за 30 хвилин, а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились на близько 3,5 с. Натомість РСС із 3 факторів виявляли потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну, ніж РСС із 4 факторів (див. розділ «Передозування»).
Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно.Проте, у разі клінічної необхідності, рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних тестів наантифактор Ха (див. розділ «Фармакокінетика»).
Клінічна ефективність і безпека
Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів
Клінічна програма розробки ривароксабану планувалася з метою демонстрації ефективності ривароксабану, що застосовується для профілактики ВТЕ, тобто проксимального та дистального тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) у хворих, яким проводяться великі ортопедичні втручання на нижній кінцівці. У рамках програми RECORD, що включала контрольовані, рандомізовані, подвійні сліпі клінічні дослідження фази III, спостерігали понад 9500 пацієнтів (7050 пацієнтів, яким проводилося тотальне протезування кульшового суглоба та 2531 пацієнт, якому проводилося тотальне протезування колінного суглоба). Ривароксабан у дозі 10 мг 1 раз на добу призначали як мінімум через 6 годин після операції. При цьому його ефективність порівнювали з еноксапарином 40 мг 1 раз на добу, першу дозу якого призначали за 12 годин до операції.
В усіх дослідженнях фази III (див. таблицю 1) ривароксабан достовірно знижував частоту усіх випадків ВТЕ (виявленого венографічно або симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА або летального наслідку) та серйозних ВТЕ (проксимального ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов’язаного з ВТЕ) – заздалегідь запланованих первинних кінцевих точок ефективності. Окрім того, у всіх трьох дослідженнях частота симптомної ВТЕ (симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов’язаного з ВТЕ) була нижчою у пацієнтів групи ривароксабану порівняно з пацієнтами, які отримували еноксапарин. Первинна кінцева точкабезпеки–масивнікровотечі–була подібною у пацієнтів, які отримували ривароксабан
10 мг та еноксапарин 40 мг.
В
Таблиця 1.Результати клінічних досліджень фази ІІІ стосовно ефективності та безпеки
|
В |
RECORD 1 |
RECORD 2 |
RECORD 3 |
||||||
|
Популяція, щодосліджу-валась |
4541 пацієнт,яким проводилосьтотальне ендопротезування кульшовогосуглобу |
2509 пацієнтів,яким проводилось тотальне ендопротезування кульшового суглобу |
2531 пацієнт, яким проводилось тотальне ендопротезування колінного суглобу |
||||||
|
Дозата тривалість лікування після операції |
Риварок-сабан 10 мг 1 р/д 35±4 дні |
Енокса-парин 40 мг 1 р/д 35±4 дні |
Р |
Риварок-сабан 10 мг 1 р/д 35±4 дні |
Енокса-парин 40 мг 1 р/д 12±2 дні |
р |
Риварок-сабан 10 мг 1 р/д 12±2 дні |
Енокса-парин 40 мг 1 р/д 12±2 дні |
р |
|
Всі випадки ВТЕ |
18 (1,1%) |
58 (3,7%) |
<0,001 |
17 (2,0%) |
81 (9,3%) |
<0,001 |
79 (9,6%) |
166 (18,9%) |
<0,001 |
|
Серйозна ВТЕ |
4 (0,2%) |
33 (2,0%) |
<0,001 |
6 (0,6%) |
49 (5,1%) |
<0,001 |
9 (1,0%) |
24 (2,6%) |
0,01 |
|
СимптомнаВТЕ |
6 (0,4%) |
11 (0,7%) |
В |
3 (0,4%) |
15 (1,7%) |
В |
8 (1,0%) |
24 (2,7%) |
В |
|
Масивнікровотечі |
6 (0,3%) |
2 (0,1%) |
В |
1 (0,1%) |
1 (0,1%) |
В |
7 (0,6%) |
6 (0,5%) |
В |
Аналіз узагальнених результатів досліджень фази ІІІ підтвердив дані, отримані в ході окремих досліджень з порівняння ефективності ривароксабану 10 мг 1 раз на добу та еноксапарину 40 мг 1 раз на добу, стосовно зниження частоти усіх випадків ВТЕ, серйозних ВТЕ та симптомних ВТЕ.
Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА
Програма клінічних досліджень ривароксабану була розроблена з метою демонстрації ефективності ривароксабану для первинної і тривалої терапії гострого ТГВ і ТЕЛА та попередження їх рецидивів.
У ході чотирьох рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази ІІІ було вивчено понад 12800 пацієнтів (дослідження Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension та EinsteinChoice) та додатково проведено зведений аналіз за заданими параметрами досліджень Einstein DVT і Einstein PE. Загальна тривалість комплексного лікування в усіх дослідженнях становила максимум 21 місяць.
У дослідженні Einstein DVT вивчались 3449 пацієнтів з гострим ТГВ з метою лікування ТГВ та попередження повторного розвитку ТГВ і ТЕЛА (пацієнти з клінічними проявами ТЕЛА не включалися у це дослідження). Тривалість лікування становила 3, 6 і 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.
Протягом перших 3 тижнів терапії для лікування ТГВ застосовувався
ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу. Післязакінчення цього періоду пацієнти
отримували ривароксабан у дозі 20 мг
1 раз на добу.
У дослідженні Einstein PE вивчались 4832 пацієнти з гострою ТЕЛА з метою лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування становила 3, 6 та 12 місяців, залежно від клінічної оцінки лікаря.
Для первинної терапії гострої ТЕЛА застосовували ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу протягом трьох тижнів. Далі лікування продовжувалось ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на добу.
В обох дослідженнях, Einstein DVT та Einstein PE, порівняльні режими лікування складалися з терапії еноксапарином протягом принаймні 5 днів у комбінації з антагоністом вітаміну К до досягнення терапевтичного діапазону ПЧ/МНВ (≥2,0). Далі лікування продовжувалось антагоністом вітаміну К у дозі, необхідній для підтримки значення ПЧ/МНВ у межах терапевтичного діапазону 2,0–3,0.
У дослідженні Einstein Extension вивчалися 1197 пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА з метою профілактики повторного виникнення ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування додатково становила 6 або 12 місяців у пацієнтів, які завершили 6 або 12-місячний курс терапії венозної тромбоемболії, залежно від клінічної оцінки лікаря. Ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу порівнювався з плацебо.
У дослідженнях Einstein DVT, Einstein PE та Einstein Extension застосовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективності. Первинним показником ефективності були рецидиви ВТЕ з клінічними проявами, визначені як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА. Вторинний показник ефективності визначався як сукупність рецидивів ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летальних випадків з усіх причин.
У дослідженні EinsteinChoice вивчалися 3396 пацієнтів із підтвердженим симптомним ТГВ та/або ТЕЛА з метою профілактики летальної ТЕЛА бо нелетального симптомного повторного виникнення ТГВ або ТЕЛА, які завершили курс антикоагулянтної терапії тривалістю 6–12 місяців. Пацієнти з показанням для тривалої антикоагулянтної терапії у терапевтичних дозах були виключені із дослідження. Тривалість лікування становила до 12 місяців залежно від індивідуальної дати радомізації (медіана: 351 день). Дію ривароксабану у дозі 20 мг 1 раз на добу та у дозі 10 мг 1 раз на добу порівнювали із дією 100 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на добу.
Первинним показником ефективності був симптомний рецидив ВТЕ, визначений як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА.
У дослідженні EinsteinDVT (див. таблицю 2) ривароксабан продемонстрував не
меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним
показником ефективності
(р<0,0001) (показник «не поступається»); відношення ризиків: 0,680 (0,443–1,042),
р=0,076 (показник «перевершує»). Співвідношення ризиків за попередньо заданою
чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні
кровотечі) становило 0,67 [(95% ДІ (довірчий інтервал): 0,47–0,95), номінальне
значення р=0,024] на користь ривароксабану. Значення МНВ знаходились в межах
терапевтичного діапазону в середньому 60,3% часу при середній тривалості
лікування 189 днів та 55,4%, 60,1% і 62,8% часу в групах із запланованою
тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців відповідно. В групі, що лікувалась
еноксапарином/антагоністом вітаміну К, не відмічено чіткої залежності між
рівнем середнього періоду у терапевтичному діапазоні (ПТД) в центрі (час
підтримання цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) в терцилях однакового
розміру і частотою рецидивів ВТЕ (р=0,932 для взаємодії). В межах найвищого
терцилю відповідно до центру, співвідношення ризиків у разі прийому
ривароксабану в порівнянні з варфарином становило 0,69 (95% ДІ: 0,35–1,35).
Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) та вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була однаковою в обох терапевтичних групах.
В
Таблиця 2. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein DVT
|
Популяція дослідження |
3449 пацієнтів з симптомним гострим тромбозом глибоких вен |
|
|
Терапевтичні дози та тривалість |
Ривароксабана) 3, 6 або 12 місяців N=1 731 |
Еноксапарин/антагоніст вітаміну Кb) 3, 6 або 12 місяців N=1 718 |
|
Симптомна рецидивуюча ВТЕ* |
36 (2,1%) |
51 (3,0%) |
|
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА |
20 (1,2%) |
18 (1,0%) |
|
Симптомний рецидивуючий ТГВ |
14 (0,8%) |
28 (1,6%) |
|
Симптомні ТЕЛА і ТГВ |
1 (0,1%) |
0 |
|
Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити |
4 (0,2%) |
6 (0,3%) |
|
Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча |
139 (8,1%) |
138 (8,1%) |
|
Масивні кровотечі |
14 (0,8%) |
20 (1,2%) |
а) Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.
b) Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.
* р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 2,0); співвідношення ризиків: 0,680 (0,443 – 1,042), р=0,076 («перевершує»).
В
У дослідженні Einstein PE (див. таблицю 3) ривароксабан продемонстрував не
меншу ефективність, ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним
показником ефективності
[р=0,0026 (показник «не поступається»); співвідношення ризиків: 1,123
(0,749–1,684)]. Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною
користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) становило
0,849 [(95% ДІ: 0,633–1,139), номінальне значення р=0,0275]. Значення МНВ
знаходились в межах терапевтичного діапазону в середньому 63% часу при середній
тривалості лікування 215 днів та 57%, 62% і
65% часу в групах із запланованою тривалістю лікування 3, 6 і 12 місяців
відповідно. В групі, що лікувалась еноксапарином/антагоністом вітаміну К, не
відмічено чіткої залежності між рівнем середнього ПТД в центрі (час підтримання
цільового діапазону значень МНВ 2,0–3,0) в терцилях однакового розміру і
частотою рецидивів ВТЕ (р=0,082 для взаємодії). В межах найвищого терцилю
відповідно до центру, співвідношення ризиків у разі прийому ривароксабану в
порівнянні з варфарином становило 0,642 (95% ДІ: 0,277–1,484).
Частота виникнення явищ основного показника безпеки (масивні або клінічно значимі немасивні кровотечі) була дещо нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном [10,3% (249/2412)], ніж в групі, що отримувала еноксапарин/антагоніст вітаміну К [11,4% (274/2405)]. Частота явищ вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була нижчою в групі, що лікувалась ривароксабаном [1,1% (26/2412)], ніж в групі еноксапарину/антагоніста вітаміну К [2,2% (52/2405)] зі співвідношенням ризиків 0,493 (95% ДІ: 0,308–0,789).
В
Таблиця 3. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein РЕ
|
Популяція дослідження |
4 832 пацієнти з гострою симптомною ТЕЛА |
|
|
Терапевтичні дози та тривалість |
Ривароксабана) 3, 6 або 12 місяців N=2 419 |
Еноксапарин/антагоніст вітаміну Кb) 3, 6 або 12 місяців N=2 413 |
|
Симптомна рецидивуюча ВТЕ* |
50 (2,1%) |
44 (1,8%) |
|
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА |
23 (1,0%) |
20 (0,8%) |
|
Симптомний рецидивуючий ТГВ |
18 (0,7%) |
17 (0,7%) |
|
Симптомні ТЕЛА і ТГВ |
0 |
2 (<0,1%) |
|
Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити |
11 (0,5%) |
7 (0,3%) |
|
Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча |
249 (10,3%) |
274 (11,4%) |
|
Масивні кровотечі |
26 (1,1%) |
52 (2,2%) |
а) Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.
b) Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.
* р < 0,0026 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 2,0); співвідношення ризиків: 1,123 (0,749–1,684).
В
Було проведено зведений аналіз результатів досліджень Einstein DVT і РЕ за попередньо визначеними параметрами (див. таблицю 4).
В
Таблиця 4. Показники ефективності та безпеки за даними зведеного аналізу результатів досліджень фази ІІІ Einstein DVT та Einstein РЕ
|
Популяція дослідження |
8 281 пацієнт з гострим симптомним ТГВ або ТЕЛА |
|
|
Терапевтичні дози та тривалість |
Ривароксабана) 3, 6 або 12 місяців N=4 150 |
Еноксапарин/антагоніст вітаміну Кb) 3, 6 або 12 місяців N=4 131 |
|
Симптомна рецидивуюча ВТЕ* |
86 (2,1%) |
95 (2,3%) |
|
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА |
43 (1,0%) |
38 (0,9%) |
|
Симптомний рецидивуючий ТГВ |
32 (0,8%) |
45 (1,1%) |
|
Симптомні ТЕЛА і ТГВ |
1 (<0,1%) |
2 (<0,1%) |
|
Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити |
15 (0,4%) |
13 (0,3%) |
|
Масивна або клінічно значуща немасивна кровотеча |
388 (9,4%) |
412 (10,0%) |
|
Масивні кровотечі |
40 (1,0%) |
72 (1,7%) |
а) Ривароксабан 15 мг двічі на добу протягом 3 тижнів з наступним застосуванням дози 20 мг один раз на добу.
b) Еноксапарин щонайменше протягом 5 днів, після цього – антагоніст вітаміну К, застосування якого починається в період прийому еноксапарину.
* р < 0,0001 (не менша ефективність за попередньо визначеним співвідношенням ризиків 1,75); співвідношення ризиків: 0,886 (0,661–1,186).
В
Співвідношення ризиків за попередньо заданою чистою клінічною користю (первинний показник ефективності плюс масивні кровотечі) за даними зведеного аналізу становило 0,771 [(95% ДІ: 0,614–0,967), номінальне значення р=0,0244].
УдослідженніEinstenExtension (див. таблицю5) ривароксабан продемонстрував перевагу над плацебо стосовно первинних і вторинних показників ефективності. Частота явищ головного показника безпеки (масивні кровотечі) у пацієнтів, що лікувались ривароксабаном в дозі 20 мг один раз на добу, була кількісно незначно вищою, ніж у хворих, що отримували плацебо. Частота виникнення явищ вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була вищою у пацієнтів, які отримували ривароксабан в дозі 20 мг один раз на добу, ніж у пацієнтів, що лікувались плацебо.
В
Таблиця 5. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Extension
|
Популяція дослідження |
1197 пацієнтів, у яких продовжувалось лікування або профілактика рецидивів венозної тромбоемболії |
|
|
Терапевтичні дози та тривалість |
Ривароксабана) 6 або 12 місяців N=602 |
Плацебо 6 або 12 місяців N=594 |
|
Симптомна рецидивуюча ВТЕ* |
8 (1,3%) |
42 (7,1%) |
|
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА |
2 (0,3%) |
13 (2,2%) |
|
Симптомний рецидивуючий ТГВ |
5 (0,8%) |
31 (5,2%) |
|
Летальна ТЕЛА/смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити |
1 (0,2%) |
1 (0,2%) |
|
Масивні кровотечі |
4 (0,7%) |
0 (0,0%) |
|
Клінічно значущі немасивні кровотечі |
32 (5,4%) |
7 (1,2%) |
а) Ривароксабан 20 мг один раз на добу.
* р < 0,0001 («перевершує»); співвідношення ризиків: 0,185 (0,087–0,393).
В
У дослідженні Einsten Choice (див. таблицю 6) ривароксабан у дозах 20 мг та 10 мг продемонстрував перевагу над ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг стосовно первинних і вторинних показників ефективності. Основний показник безпеки (масивні кровотечі) був подібний у пацієнтів, які отримували ривароксабан у дозі 20 мг або 10 мг, порівняно з ацетилсаліциловою кислотою у дозі 100 мг.
В
Таблиця 6. Показники ефективності та безпеки за даними дослідження фази ІІІ Einstein Choice
|
Популяція дослідження |
3396 пацієнтів з тривалою профілактикоюповторного виникнення ТГВ |
||
|
Терапевтичні дози |
Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу N=1107 |
Ривароксабан 10 мг 1 раз на добу N=1127 |
АСК 100 мг 1 раз на добу N=1131 |
|
Медіана тривалості терапії [інтерквартильний діапазон] |
349 [189–362] днів |
353 [190–362] дні |
350 [186–362] днів |
|
Симптомна рецидивуюча ВТЕ* |
17 |
13 |
50 |
|
Симптомна рецидивуюча ТЕЛА |
6 |
6 |
19 |
|
Симптомний рецидивуючий ТГВ |
9 |
8 |
30 |
|
Летальна ТЕЛА/Смертельні випадки, коли наявність ТЕЛА не можна виключити |
2 |
0 |
2 |
|
СимптомнарецидивуючаВТЕ, інфаркт міокарду, інсультабосистемнаемболія поза межами ЦНС |
19 |
18 |
56 |
|
Масивні кровотечі |
6 |
5 |
3 |
|
Клінічно значущі немасивні кровотечі |
30 |
22 |
20 |
|
Симптомна рецидивуюча ВТЕ або масивна кровотеча (чиста клінічна користь) |
23 |
17 |
53 |
* р < 0,0001 («перевершує») ривароксабан 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,34 (0,20–0,59);
**р < 0,0001 («перевершує») ривароксабан 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків = 0,26 (0,14–0,47) ;
+ Ривароксабан 20 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу;співвідношення ризиків = 0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (номінальне);
++ Ривароксабан 10 мг 1 раз на добу порівняно з АСК 100 мг 1 раз на добу; співвідношення ризиків =0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (номінальне).
В
Додатково до досліджень ІІІ фази програми EINSTEIN було проведено проспективне неінтервенційне відкрите когортне дослідження (XALIA) із централізованою оцінкою кінцевих точок, включаючи рецидиви ВТЕ, серйозні кровотечі та летальні випадки. Для вивчення безпеки довготривалого застосування ривароксабану у клінічній практиці у порівнянні з традиційною антикоагулянтною терапією в дослідження було включено 5142 пацієнти з гострим ТГВ. У групі ривароксабану частота серйозних кровотеч становила 0,7 %, рецидивуючого ВТЕ – 1,4 %, летальнихнаслідків з усіх причин – 0,5 %. У вихідних характеристиках пацієнтів були відмінності, включаючи вік, онкологічні захворювання та ниркову недостатність. Для коригування відмінностей у вихідних характеристиках було застосовано попередньо запланований стратифікований аналіз за коефіцієнтом схильності, але, незважаючи на це, залишкове відхилення може впливати на результат. При застосуванні ривароксабану в порівнянні із традиційною терапією скориговані відношення ризиків серйозних кровотеч, рецидивуючого ВТЕ та летальнихнаслідків з усіх причин становлять відповідно 0,77 (95%ДІ 0,40‑1.50), 0,91 (95 %В ДІ 0,54–1,54) та 0,51 (95 %ДІ 0,24–1,07). Ці результати у клінічній практиці відповідають встановленому профілю безпеки для даного показання.
У післяреєстраційному неінтервенційному дослідженні за участю понад 162000 пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь із чотирьох країн ривароксабан призначали для профілактики інсульту та системної емболії. Частота випадків ішемічного інсульту становила 0,70 (95В % ДІ 0,44–1,13) на 100 пацієнто-років. Частота кровотеч, які призвели до госпіталізації: 0,43 (95В % ДІ 0,31–0,59) події на 100 пацієнто-років – внутрішньочерепні кровотечі, 1,04 (95В % ДІ 0,65–1,66) – шлунково-кишкові кровотечі, 0,41 (95В % ДІ 0,31–0,53) – урогенітальні кровотечі та 0,40 (95В % ДІ 0,25–0,65) – інші кровотечі.
Пацієнти з позитивними результатами тесту для трьох антифосфоліпідних антитіл
Ривароксабан було порівняно із варфарином у пацієнтів з тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом (АФС) з високим ризиком тромбоемболічних явищ (позитивні результати для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл: вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла) у рандомізованому відкритому мультицентровому спонсорованому дослідниками клінічному випробуванні із «засліпленою» оцінкою кінцевої точки. Дослідження було припинено достроково після включення 120 пацієнтів внаслідок зростання частоти тромбоемболічних явищ у пацієнтів, які приймали ривароксабан. Середній період спостереження становив 569 днів, 59 пацієнтів було рандомізовано в групу застосування ривароксабану в дозі 20 мг (15 мг для пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв) і 61 – варфарину (МНВ 2,0–3,0). Тромботичні явища були у 12 % пацієнтів, рандомізованих в групу застосування ривороксабану (4 ішемічних інсульти та 3 інфаркти міокарда). Не було зареєстровано тромбоемболічних явищ у пацієнтів, рандомізованих в групу застосування варфарину. Великі кровотечі спостерігалися у 4 пацієнтів (7 %) групи ривароксабану та 2 пацієнтів (3 %) групи варфарину.
Застосування дітям
Європейська медична агенція відмовилась від права вимагати виконання зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в усіх підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних станів. Для ознайомлення з інформацією про використання лікарського засобу у дітей дивись розділ «Діти».
Фармакокінетика.
Ривароксабаншвидковсмоктується;максимальніконцентрації(Сmax)досягаютьсячерез 2–4 години після прийому таблетки.
При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується, і його біодоступність після перорального застосування дози 2,5 мг та 10 мг є високою (80–100 %) незалежно від прийому їжі. Застосування таблетки ривароксабану 2,5 мг та 10 мг під час вживання їжі не впливає на AUC (площа під кривою залежності концентрація – час) та Cmaxривароксабану. Ксарелто®, таблетки 2,5 мг та 10 мг можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Ривароксабан характеризується майже лінійною фармакокінетикою до дози близько 15 мг (один раз на добу). У випадку застосування вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинності, при цьому на фоні вищих доз відмічається зниження біодоступності та швидкості всмоктування. Це явище є більш вираженим при прийомі лікарського засобу натщесерце, ніж при використанні після їжі. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 % до 40 %, за винятком дня проведення оперативного втручання та наступного дня, коли мінливість експозиції є високою (70%).
Біодоступність (AUC і Cmax) була співставною для ривароксабану 20 мг призначеного перорально у вигляді подрібненої таблетки змішаної з яблучним пюре чи водою, введеного через шлунковий зонд одразу після рідкої їжі, та для прийому цілої таблетки. Враховуючи, передбачуваний, дозо-пропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, результати даного дослідження з біодоступності, ймовірно, можуть стосуватися і нижчих доз ривароксабану.
Розподіл
Зв’язування з білками плазми у людини є високим і становить близько 92% - 95%, при цьому основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об’єм розподілу – помірний, показник Vss (об’єм розподілу в рівноважному стані) становить майже 50 л.
Метаболізм і виведення з організму
Метаболізм ривароксабану забезпечується ізоферментами CYP3A4, CYP2J2 та незалежними від системи цитохрому CYP механізмами. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що зазнає окисного розкладання, та амідні групи, які підлягають гідролізу. Виходячи з отриманих in vitro даних, ривароксабан є субстратом транспортних білків Р-gp (Р-глікопротеїн) та Bcrp (білок резистентності до раку молочної залози).
Найважливішою сполукою в плазмі крові людини є незмінений ривароксабан, при цьому значні або активні циркулюючі метаболіти не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить близько 10 л/год, може бути віднесений до лікарських засобів з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведення становить близько 4,5 години. При пероральному застосуванні виведення обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану з плазми термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у осіб літнього віку.
Особливі групи хворих
Стать. У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі вищі, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно у 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином унаслідок зниженого загального та ниркового кліренсу. Немає потреби в корекції дози.
Різні вагові категорії. Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрації ривароксабану у плазмі (менше 25 %). Немає потреби в корекції дози.
Міжетнічні особливості. Клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) та фармакодинаміки (ФД) у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися.
Печінкова недостатність. У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда–П’ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників (у середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабану) у контрольній групі здорових добровольців.У хворих на цироз печінки із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (у 2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв’язаної речовини підвищувалася у 2,6 раза. У цих пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану з сечею, подібне до того, що характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня.
Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.
Пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження) у пацієнтів із середньотяжким порушенням функції печінки, ніж у здорових добровольців; ПЧ також (2,1-кратно) подовжувався. Пацієнти з середньотяжким порушенням функції печінки були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД між концентрацією та ПЧ.
Ривароксабан протипоказаний пацієнтам з хворобами печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значимим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда–П’ю (див. розділ «Протипоказання»).
Ниркова
недостатність. Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану,
яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за
кліренсом креатиніну. В осіб з легким (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв),
середньотяжким (кліренс креатиніну
30–49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції
нирок, концентрації ривароксабану у плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза
більші порівняно з такими у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося
збільшення фармакодинамічних ефектів. В осіб з легким, середньотяжким або
тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було
відповідно в 1,5, 1,9 та 2 рази більшим порівняно з таким у здорових
добровольців; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно.
Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.
З огляду на високе зв’язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.
Не рекомендується застосовувати лікарський засіб
пацієнтам із кліренсом креатиніну
< 15 мл/хв. Ривароксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з
кліренсом креатиніну
15–29 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетичні дані, відмічені у пацієнтів. У пацієнтів, які отримують ривароксабан для профілактики ВТЕ в дозі 10 мг раз на добу, середній геометричний показник концентрації (інтервал прогнозування – 90 %) через 2–4 години та майже через 24 години після застосування (час, що приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації в проміжках між прийомами доз) становив 101 (7–273) і 14 (4–51) мкг/л, відповідно.
Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки. Оцінка фармакокінетичного/ фармако-динамічного (ФК/ФД) взаємозв’язку між концентрацією ривароксабану в плазмі крові та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, HepTest) проводилась на тлі застосування великого діапазону доз (5–30 мг двічі на добу). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Еmax моделі. Щодо ПЧ – найбільш достовірні дані отримують шляхом застосування лінійної моделі перетинання відрізків. В залежності від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ, вихідний ПЧ становив близько 13 с, а кутовий коефіцієнт – від 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результати ФК/ФД аналізів у дослідженнях фаз ІІ та ІІІ відповідали даним, отриманим у здорових добровольців. У пацієнтів, на базові рівні фактора Ха та ПЧ впливали хірургічні втручання, в результаті чого виникали відмінності кутового коефіцієнту співвідношення концентрація/ПЧ між показниками після оперативного втручання та в стабільному стані.
Дитячий вік. Ефективність та безпека застосування лікарського засобу за показанням профілактика венозної тромбоемболії у дітей та підлітків (віком до 18 років) не вивчалися.
Доклінічні дані з безпеки
Існуючі доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, генотоксичності, фототоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.
У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігались ефекти, пов’язані, головним чином, з надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану.
Не зареєстровано вплив на фертильність у самиць та самців щурів. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність, пов’язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (геморагічні ускладнення).
В
Клінічні характеристики.
Показання.
Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) і профілактика рецидиву ТГВ та ТЕЛА у дорослих (див. розділ «Особливості застосування» стосовно пацієнтів з ТЕЛА, що мають нестабільні гемодинамічні показники).
В
Протипоказання.
Підвищена чутливість до ривароксабану або до допоміжних речовин лікарського засобу.
Клінічно значуща активна кровотеча.
Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч, які можуть включати наявні на даний момент або нещодавно виявлені виразки шлунково-кишкового тракту, злоякісні новоутворення з високим ризиком кровотеч, нещодавно перенесену травму головного або спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку чи очах, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, виявлене чи підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або значні внутрішньоспінальні чи внутрішньоцеребральні судинні аномалії.
Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами, наприклад з нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин), похідними гепарину (фондапаринукс), пероральними антикоагулянтами (варфарин, дабігатрану етексилат, апіксабан), окрім специфічних обставин переходу на альтернативну антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або випадки, коли нефракціонований гепарин призначають у дозах, необхідних для забезпечення функціонування відкритого катетера центральних вен чи артерій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Захворюванняпечінки, що асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі, в тому числі цироз печінки класу В та С (за класифікацією Чайлда–П’ю) (див. розділ «Фармакокінетика»).
Вік пацієнта до 18 років.
Вагітність та годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Особливі заходи безпеки.
Подрібнення таблеток
Таблетки ривароксабану можна подрібнити та суспендувати у 50 мл води з введенням за допомогою назогастрального зонда або шлункового зонда для годування після перевірки правильності його розташування у шлунку. Після чого зонд слід промити водою. Оскільки всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення активної речовини, слід уникати введення ривароксабану дистально в шлунок, оскільки це може призвести до зменшення абсорбції та, отже, до зменшення впливу активної речовини. Після введення таблеток по 10 мг немає необхідності одразу вводити ентеральне годування.
В
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Інгібітори CYP3A4 та P‑gp
Одночасне застосування ривароксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг 2 рази на добу) призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану та 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої Сmax ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів лікарського засобу, що підвищує ризик кровотечі. Зважаючи на це, застосування Ксарелто® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол,або інгібіторами ВІЛ–протеази. Ці лікарські засоби є потужними інгібіторами CYP3A4 та одночасно P–gp (див. розділ «Особливості застосування»).
Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP 3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрації ривароксабану у плазмі меншою мірою.
Наприклад, кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP 3A4 і інгібітором P-gp середньої інтенсивності, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з кларитроміцином ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику (щодо застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).
Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), що помірно інгібує ізофермент CYP 3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Сmax ривароксабану. Взаємодія з еритроміцином ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості, на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок, при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) відзначали 1,8-кратне зростання середнього значення AUC та 1,6-кратне збільшення Сmax ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення Cmax ривароксабану в 1,6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).
Флуконазол (400 мг 1 раз на добу) вважається інгібітором CYP 3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Взаємодія з флуконазолом ймовірно не є клінічно значущою для більшості пацієнтів, але потенційно може бути значущою для пацієнтів високого ризику(щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ «Особливості застосування»).
Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону, слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.
Антикоагулянти
Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект відносно пригнічення активності фактора Ха, що не супроводжувалося додатковими змінами проб на згортання крові [ПЧ (протромбіновий час), АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)]. Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.
Через збільшення ризику розвитку кровотеч слід з обережністю ставитися до одночасного застосування з іншими антикоагулянтами (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)/інгібітори агрегації тромбоцитів
Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) та 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.
Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні Ксарелто® та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти.
Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном (15 мг) і клопідогрелем (навантажувальна доза – 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), але в підгрупі пацієнтів виявлено релевантне збільшення тривалості кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-Селектину або GPIIb/ IIIa-рецепторів.
Необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривароксабану пацієнтам, які одночасно застосовують НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) / інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН)
Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, підвищується ризик розвитку кровотеч у пацієнтів, які одночасно застосовують СІЗЗС або ІЗЗСН внаслідок впливу останніх на тромбоцити. При одночасному застосуванні з ривароксабаном у ході клінічних досліджень спостерігалася більша кількість клінічно значущих кровотеч в усіх групах терапії.
Варфарин
ПрипереходіпацієнтівзантагоністувітамінуКварфарину(МНВ2,0–3,0)на ривароксабан
(20 мг) або з ривароксабану (20В мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) протромбіновий час та МНВ (тест Neoplastin) збільшувалися більш як адитивно (відзначалися окремі значення МНВ до 12), у той час як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) були адитивними.
Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу, можуть бути використані тести на визначення активності анти-Xa, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану.
Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати визначення МНВ при досягненні Сminривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.
Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.
Індуктори CYP3A4
Одночасне застосування ривароксабану та рифампіцину, що є сильним індуктором CYPВ 3A4 і P-gp, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану та паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану у плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з лікарським засобом потужних індукторів CYP3A4, окрім випадків, коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.
Інші лікарські засоби супутньої терапії
Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 та P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує будь-які важливі ізоформи цитохрому CYP, такі як CYP3A4.
Не відзначено будь-яких клінічно значущих взаємодій з їжею (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Вплив на лабораторні параметри
Вплив на показники згортання крові (ПЧ, АЧТЧ, HepTest) є передбачуваний, з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
В
Особливості застосування.
Впродовж періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд, що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.
Ризик розвитку кровотеч
Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають лікарський засіб КсарелтоГ’, повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб при захворюваннях, що супроводжуються підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У разі серйозної кровотечі застосування лікарського засобуКсарелтоГ’ припиняють(див. розділ «Передозування»).
У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічались частіше на тлі довготривалої терапії ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, додатково до належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч для визначення клінічної значущості явних кровотеч.
Певні категорії пацієнтів, як зазначено нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів геморагічних ускладнень і анемії (див. розділ «Побічні реак). Для пацієнтів, які отримують лікарський засіб КсарелтоГ’ для профілактики ВТЕ після оперативного втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів,рекомендуються регулярні медичні огляди, ретельне спостереження за дренуванням хірургічних ран та періодичний контроль рівня гемоглобіну.
При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну чи артеріального тиску нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.
Незважаючи на те, що лікування ривароксабаном не вимагає проведення стандартного моніторингу його експозиції, визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів може виявитися корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію ривароксабану здатні вплинути на прийняття клінічних рішень, зокрема при передозуванні та екстрених хірургічних втручаннях (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Ниркова недостатність
У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація ривароксабану у плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому у 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі.
Слід з обережністю застосовувати Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв.
Не рекомендується застосовувати лікарський засіб пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакологічні властивості»).
Ксарелто® необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв), які супутньо застосовують лікарські засоби, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Не рекомендується застосування Ксарелто® пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом і позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P-gp, тому вони можуть підвищувати концентрації ривароксабану у плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику виникнення кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), ацетилсаліцилову кислоту та інгібітори агрегації тромбоцитів, або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (ІЗЗСН). Якщо існує ризик розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту, слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Інші фактори ризику розвитку кровотеч
Як і інші антитромботичні лікарські засоби, ривароксабан необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі, у тому числі при наявності:
• вродженої або набутої патології згортання крові;
• неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;
• іншого шлунково-кишкового захворювання без виразок в активній стадії, що може потенційно призводити до геморагічних ускладнень (наприклад запальне захворювання кишечнику, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба);
• судинної ретинопатії;
• бронхоектазу або легеневої кровотечі в анамнезі.
Пацієнти з онкологічним захворюванням
Пацієнти зі злоякісними захворюваннями одночасно можуть мати підвищений ризик кровотечі та тромбозу. Індивідуальну користь антитромботичного лікування слід порівняти з ризиком кровотеч у пацієнтів з активним онкологічним захворюванням залежно від локалізації пухлини, протипухлинної терапії та стадії захворювання. Пухлини, розташовані в шлунково-кишковому тракті або сечостатевому тракті, були пов’язані з підвищеним ризиком кровотечі під час лікування ривароксабаном.
Застосування ривароксабану протипоказане пацієнтам зі злоякісними новоутвореннями з високим ризиком кровотеч (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти зі штучними клапанами серця
Ривароксабан не слід застосовувати для тромбопрофілактики пацієнтіам, які нещодавно перенесли транскатетерну заміну аортального клапана (ТЗАК).Безпека та ефективність Ксарелто® не вивчались у пацієнтів зі штучними серцевими клапанами, тому відсутні дані, які підтверджують, що Ксарелто® забезпечує достатню антикоагуляцію у групи пацієнтів. Не рекомендується застосовувати Ксарелто® для лікування таких пацієнтів.
Хірургічні втручання при переломах стегна
Ривароксабан не вивчали у ході інтервенційних клінічних досліджень з участю пацієнтів після оперативного втручання з приводу перелому стегна.
Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом
Не рекомендується застосування прямих пероральних антикоагулянтів, включаючи ривароксабан, пацієнтам із тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом. Зокрема, у пацієнтів, які мають підтверджені позитивні результати тесту для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл (вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла), терапія прямими пероральними антикоагулянтами може бути пов’язана із підвищенням ризику повторних тромботичних явищ у порівнянні із такими при терапії антагоністами вітаміну К.
Пацієнти з ТЕЛА та нестабільними гемодинамічними параметрами або хворі, яким необхідний тромболізис чи легенева емболектомія
Не рекомендується застосовуватилікарський засіб Ксарелто® як альтернативу нефракціонованому гепарину для пацієнтів з легеневою емболією, які мають нестабільні гемодинамічні параметри або можуть проходити процедуру тромболізису чи легеневої емболектомії, оскільки безпеку та ефективність лікарського засобу Ксарелто® у цих клінічних ситуаціях не встановлено.
Cпинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія або пункція
При нейроаксіальній анестезії (епідуральній/спінальній анестезії) або виконанні спінальної/епідуральної пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може привести до тривалого чи необоротного паралічу, у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень.
Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункції також можуть сприяти підвищенню ризику вказаних ускладнень. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічних розладів (наприклад оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункції кишечнику або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика та лікування. Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу.
Для зниження потенційного ризику кровотечі асоційованої із одночасним застосуванням ривароксабану та спинномозковою (епідуральною/спінальною) анестезією або пункцією необхідно брати до уваги фармакокінетичний профіль ривароксабану. Встановлення або вилучення епідурального катетера або люмбальної пункції найкраще проводити, коли очікується слабкий антикоагуляційний ефект ривароксабану (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).
Епідуральний катетер вилучати не раніше ніж через 18 годин після призначення останньої дози ривароксабану. Ривароксабан не приймати протягом перших 6 годин після вилучення епідурального катетера.
У випадку травматичної пункції призначення ривароксабану варто відкласти на 24 години.
Рекомендації щодо дозування лікарського засобу до та після інвазивних процедур і хірургічного втручання (інших, ніж ендопротезування кульшового чи колінного суглобів)
Уразінеобхідностіінвазивнихпроцедурабохірургічнихвтручаньзастосування Ксарелто® 10 мг слід припинити як мінімум за 24 години до початку втручання, якщо це можливо, та на основі клінічного рішення лікаря. Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити наявність підвищеного ризику виникнення кровотечі і терміновість втручання.
Застосування Ксарелто® потрібно відновити після проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання так швидко, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, та якщо застосування лікарського засобу дозволяє клінічна ситуація в цілому, що встановлено лікарем (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку
Ризик розвитку кровотеч збільшується з віком (див. розділ «Фармакокінетика»).
Дерматологічні реакції
Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса–Джонсона / токсичний епідермальний некролізта DRESS-синдром (реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами), у зв’язку із застосуванням ривароксабану зареєстровано у післяреєстраційний період (див. розділ «Побічні реак). Ризик цих реакцій у пацієнтів, ймовірно, є найвищим на початку терапії: поява реакцій у більшості випадків відбувалася протягом перших тижнів лікування. При перших проявах тяжких шкірних висипів (наприклад, генералізація, інтенсифікація та/або утворення пухирів) або при появі будь-яких інших ознак гіперчутливості у поєднанні з ураженням слизової оболонки слід припинити застосування ривароксабану.
Інформація про допоміжні речовини
Ксарелто® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа та мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід застосовувати цей лікарський засіб.
Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в одній таблетці, тобто практично не містить натрію.
В
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність.Ефективність та безпека при застосуванні Ксарелто® вагітними жінками не вивчалася.
Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Через потенційну репродуктивну токсичність, значний ризик кровотеч та проходження ривароксабану через плацентарний бар’єр застосування Ксарелто® у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.
Годування груддю.Ефективність та безпека при застосуванні Ксарелто® жінками у період годування груддю не вивчалися. У ході досліджень на тваринах встановлено,що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Відповідно, Ксарелто® протипоказаний до застосування у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії.
Фертильність.Спеціальні дослідження з оцінки впливу ривароксабану на фертильність людини не проводились. У ході дослідження фертильності самців і самиць щурів не було виявлено жодного впливу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
В
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Ксарелто® проявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Повідомляли про побічні реакції, такі як випадки синкопального стану (частота: нечасто) або запаморочення (частота: часто) (див. розділ «Побічні реак).
Пацієнтам, у яких відзначаються побічні реакції такого типу, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.
В
Дозування
Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів
Рекомендована доза становить 10 мг ривароксабану перорально 1 раз на добу. Першу дозу слід приймати через 6-10 годин після операції за умови ефективного гемостазу.
Тривалість лікування визначається залежно від індивідуального ризику пацієнта та типу ортопедичного оперативного втручання.
·В В В В В В В Після втручання з приводу заміни кульшового суглоба рекомендована тривалість лікування становить 5 тижнів.
·В В В В В В В Після заміни колінного суглоба рекомендована тривалість лікування становить 2 тижні.
У випадку пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування із прийомом 1 раз на добу, як і до пропуску прийому таблетки.
Лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА
Протягом перших 3 тижнів для лікування гострого ТГВ і ТЕЛА рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 15 мг двічі на добу, після чого – по 20 мг Ксарелто® 1 раз на добу для тривалого лікування і профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА.
Короткострокову терапію (принаймні протягом 3 місяців) слід призначати для пацієнтів з ТГВ чи ТЕЛА за наявності тимчасових факторів ризику (наприклад, нещодавно перенесена операція або травма). Довгострокову терапію слід призначати для пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА, що не пов’язані з тимчасовими факторами ризику, ідіопатичним ТГВ чи ТЕЛА або наявністю рецидивів ТГВ чи ТЕЛА в анамнезі.
Коли показане подовження профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (після завершення терапії ТГВ і ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців), рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу. Для пацієнтів з високим ризиком рецидиву ТГВ або ТЕЛА, пацієнтів із супутніми захворюваннями, а також для пацієнтів, які перенесли рецидив ТГВ чи ТЕЛА на фоні застосуваннялікарського засобу Ксарелто® 10 мг один раз на добу з метою профілактики,може бути доцільним застосування лікарського засобу Ксарелто® 20 мг один раз на добу.
Тривалість лікування визначається індивідуально після ретельної оцінки користі від застосування та потенційного ризику розвитку кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).
В
|
В |
Період |
Режим дозування |
Загальна добова доза |
|
Лікування та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА |
1–21 день |
15 мг двічі на добу |
30 мг |
|
22 день і далі |
20 мг один раз на добу |
20 мг |
|
|
Профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА |
Після завершення терапії ТГВ і ТЕЛА тривалістю щонайменше 6 місяців |
10 мг один раз на добу або 20 мг один раз на добу |
10 мг або 20 мг |
В
У разі пропуску прийому таблетки лікарського засобу Ксарелто® по 15 мг під час лікування по 15 мг лікарського засобу двічі на добу (1–21 день) пацієнт повинен негайно прийняти таблетку лікарського засобу Ксарелто®, щоб забезпечити прийом 30 мг Ксарелто® на добу. У цьому випадку можна прийняти одночасно 2 таблетки по 15 мг. Наступного дня слід продовжити звичайний режим по 15 мг двічі на добу, як рекомендовано.
У пацієнтів, які проходять лікування ТГВ, ТЕЛА та яким проводять профілактику їх повторного виникнення, терапія антагоністами вітаміну К має бути припинена, а застосування лікарського засобу Ксарелто® слід починати при досягненні показника МН ≤ 2,5.
При переході пацієнтів з антагоністів вітаміну К на Ксарелто® після застосування Ксарелто® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом для оцінки антикоагулянтної активності Ксарелто®, тому його не слід використовувати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
В
Існує можливість недостатньої антикоагуляції протягом періоду переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К. Так само, як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку має бути забезпечена безперервна адекватна антикоагуляція. Необхідно пам’ятати про те, що на тлі застосування Ксарелто® можуть визначатися хибно підвищені значення МНВ.
У разі переходу із Ксарелто® на антагоніст вітаміну К останній починають приймати одночасно з Ксарелто®, допоки показник МНВ не буде становити ≥ 2.
Упродовж перших двох днів періоду переходу можна застосовувати стандартне дозування антагоніста вітаміну К. Надалі дозування антагоніста вітаміну К коригується залежно від значення МНВ.
Поки пацієнт одночасно застосовує лікарський засіб Ксарелто® та антагоніст вітаміну К, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (перед прийомом наступної дози Ксарелто®). Після припинення застосування Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати щонайменше через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакологічні властивості»).
Пацієнтам, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто® слід розпочинати за 0–2 години до моменту наступного планового введення парентерального лікарського засобу (наприклад низькомолекулярного гепарину) або у момент припинення застосування лікарського засобу для постійного парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).
Першу дозу парентерального антикоагулянту ввести у той час, коли слід було б застосовувати наступну дозу Ксарелто®.
Особливі категорії пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції нирок
Наявні обмежені клінічні дані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів категорії лікарський засіб Ксарелто® слід застосовувати з обережністю. Не рекомендується застосування лікарського засобу пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).
·В В В В В Для профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів: при призначенні хворим з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) або середнього (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
·В В В В В Для лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики повторного виникнення ТГВ та ТЕЛА: при призначенні пацієнтам з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти з нирковою недостатністю середнього (кліренс креатиніну 30–49 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) ступеня: протягом перших 3 тижнів повинні отримувати лікарський засіб Ксарелто® по 15 мг двічі на добу. Надалі, при рекомендованій дозі 20 мг один раз на добу, слід розглянути зниження дози з 20 мг до 15 мг один раз на добу,якщо оцінений ризик кровотечі перевищує ризик рецидиву ТГВ та ТЕЛА. Рекомендація щодо застосування 15 мг ґрунтується на фармакокінетичному моделюванні і не досліджувалась у клінічних умовах (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»).
Якщо рекомендована доза становить 10 мг один раз на добу, корекція дози не потрібна.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією, яка призводить до клінічно значущого ризику кровотечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда–П’ю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти літнього віку
Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Маса тіла
Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Стать
Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Спосіб застосування
Для перорального застосування.
Лікарський засіб Ксарелто®, 10 мг, можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).
Подрібнення таблетки
Для пацієнтів, які не мають змоги проковтнути цілу таблетку, її можна подрібнити та змішати з водою або їжею м’якої консистенції, такою як яблучне пюре, безпосередньо перед прийомом перорально.
Подрібнені таблетки можна вводити через шлунковий зонд (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливі заходи безпеки»).
В
Діти.
Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ксарелто®, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 10 мг, дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані щодо категорії відсутні. Тому не рекомендується застосування лікарського засобу Ксарелто®, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 10 мг, дітям (віком до 18 років).
В
Передозування.
Зафіксовано рідкісні випадки передозування до 1960 мг. У разі передозування пацієнта слід ретельно оглянути щодо таких ускладнень, як кровотеча або інші побічні реакції (див. нижче «Лікування кровотеч»). Унаслідок обмеженої абсорбції при введенні лікарського засобу у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі крові.
Наявний специфічний нейтралізуючий засіб (андексанет альфа), який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану (див. коротку характеристику препарату андексанет альфа). При передозуванні лікарського засобу для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля.
Лікування кровотеч
При виникненні ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5–13 годин (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічну підтримку, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, в залежності від стану, що виник: анемія чи коагулопатія) або тромбоцитів.
Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилася, слід розглянути можливість застосування специфічного нейтралізуючого засобу (андексанету альфа), інгібітора фактора Xa, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану, абопрокоагулянтних лікарських засобів, таких як концентрат протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (r-FVIIa). Проте досвід застосування цихлікарських засобів при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також базуються на обмежених неклінічних даних. Корекція дози рекомбінантного фактора VIIa має здійснюватися та титрування повинно проводитися залежно від ступеня контролю над кровотечею. У випадку масивних кровотеч слід розглянути питання щодо консультації гематолога, залежно від ситуації (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність ривароксабану. Наявний обмежений досвід застосування транексамової кислоти та відсутній досвід застосування амінокапронової кислоти і апротиніну у пацієнтів, які отримують ривароксабан. Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системного гемостатичного лікарського засобу десмопресину для усунення симптомів передозування ривароксабану немає. З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.
В
Побічні реакції.
Безпеку ривароксабану оцінювали у ході 13 ключових досліджень фази ІІІ (див. таблицю 7).
Загалом 69608 дорослих пацієнтів у дев’ятнадцяти дослідженнях фази III та 488 педіатричних пацієнтів у двох дослідженнях фази II та двох дослідженнях фази III зазнали впливу ривароксабану.
В
Таблиця 7. Кількість пацієнтів, які брали участь у дослідженні, загальна добова доза та максимальна тривалість лікування дорослих та педіатричних пацієнтів у дослідженнях фази ІІІ.
|
Показання |
Кількість пацієнтів* |
Загальна добова доза |
Максимальна тривалість лікування |
|
Попередження венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким здійснюється планове оперативне втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглобів |
6 097 |
10 мг |
39 днів |
|
Профілактика ВТЕ у соматичних хворих |
3 997 |
10 мг |
39 днів |
|
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ), тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика рецидивів |
6790 |
День 1–21: 30 мг День 22 і надалі: 20 мг Після щонайменше 6 місяців: 10 мг або 20 мг |
21 місяць |
|
Лікування ВТЕ та профілактика рецидивів ВТЕ у новонароджених та дітей (віком до 18 років) після початку стандартної антикоагулянтної терапії |
329 |
Доза, скоригована за масою тіла, для досягнення такої ж експозиції, як і у дорослих, які отримували 20 мг ривароксабану один раз на день для лікування ТГВ |
12 місяців |
|
Попередження інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь |
7 750 |
20 мг |
41 місяць |
|
Попередження атеротромботичних явищ у пацієнтів після ГКС |
10 225 |
5 мг або 10 мг відповідно, одночасно з АСК або з АСК та клопідогрелем або тиклопідином |
31 місяць |
|
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА |
18244 |
5 мг одночасно з АСК або 10 мг |
47 місяців |
|
3256** |
5 мг одночасно з АСК |
42 місяці |
* Пацієнти, які отримали принаймні 1 дозу ривароксабану.
** З дослідження VOYAGER PAD.
В
Найчастіше у пацієнтів, які отримували ривароксабан, повідомляли про такі відзначені побічні реакції як кровотечі (див. розділ «Особливості застосування» та наведений нижче підпункт «Інформація стосовно окремих побічних реакцій»). Найчастішими були повідомлення про носові кровотечі (4,5%) та кровотечі шлунково-кишкового тракту (3,8%).
В
Таблиця 8. Частота розвитку кровотеч* та анемії у пацієнтів, які отримували ривароксабан протягом завершених досліджень ІІІ фази за участю дорослих та педіатричних пацієнтів
|
Показання |
Будь-яка кровотеча |
Анемія |
|
Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів |
6,8 % пацієнтів |
5,9 % пацієнтів |
|
Профілактика венозної тромбоемболії у соматичних пацієнтів |
12,6 % пацієнтів |
2,1 % пацієнтів |
|
Лікування ТГВ, ТЕЛА і профілактика рецидиву |
23 % пацієнтів |
1,6 % пацієнтів |
|
Лікування ВТЕ та профілактика рецидивів ВТЕ у новонароджених та дітей (віком до 18 років) після початку стандартної антикоагулянтної терапії |
39,5 % пацієнтів |
4,6 % пацієнтів |
|
Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанною фібриляцієюпередсердь |
28 на 100 пацієнто-років |
2,5 на 100 пацієнто-років |
|
Профілактика атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після перенесеного гострого коронарного синдрому (ГКС) |
22 на 100 пацієнто-років |
1,4 на 100 пацієнто-років |
|
Профілактика атеротромботичних явищ у пацієнтів з ІХС/ЗПА |
6,7 на 100 пацієнто-років |
0,15 на 100 пацієнто-років** |
|
8,38 на 100 пацієнто-років# |
0,74 на 100 пацієнто-років***# |
* Для всіх досліджень ривароксабану всі явища кровотеч зібрані, відрепортовані та розглянуті.
** У дослідженні COMPASS частота анемії була низькою при використанні вибіркового підходу до збору побічних явищ.
*** Був застосований вибірковий підхід до збору інформації про небажані явища.
# З дослідження VOYAGER PAD.
В
Нижче у таблиці 9 наведено частоту побічних реакцій, що виникали при застосуванні лікарського засобу Ксарелто® у дорослих та педіатричних пацієнтів. Побічні реакції узагальнені та описані з використанням класифікації систем органів (MedDRA).У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості.
Частотапобічнихреакційвизначаєтьсятакимчином:дуже часто
(≥ 1/10); часто (≥ 1/100 –
< 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); поодинокі (≥ 1/10000 –
<1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути
встановлена за наявними даними).
В
Таблиця 9. Усі побічні реакції, відмічені у дорослих пацієнтів після початку лікування в ході досліджень фази ІІІ або у післяреєстраційному періоді* та у педіатричних пацієнтів у двох дослідженнях фази II та двох дослідженнях фази III
|
Часто |
Нечасто |
Поодинокі |
Дуже рідко |
Частота невідома |
|
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем |
||||
|
Анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри) |
Тромбоцитоз (включаючи збільшення кількості тромбоцитів)A,тромбоцитопенія |
В |
В |
В |
|
Порушення з боку імунної системи |
||||
|
В |
Алергічна реакція, алергічний дерматит, ангіоневротичний та алергічний набряк |
В |
Анафілактичні реакції, включаючи анафілактичний шок |
В |
|
Розлади з боку нервової системи |
||||
|
Запаморочення, головний біль |
Мозкові та
внутрішньочерепні крововиливи, синкопальний стан |
В |
В |
В |
|
Порушення з боку органів зору |
||||
|
Очний крововилив (включаючи крововилив у кон’юнктиву) |
В |
В |
В |
В |
|
Серцеві порушення |
||||
|
В |
Тахікардія |
В |
В |
В |
|
Судинні порушення |
||||
|
Артеріальна гіпотензія, гематома |
В |
В |
В |
В |
|
Респіраторні розлади, патологія середостіння та грудної клітини |
||||
|
Носова кровотеча, кровохаркання |
В |
В |
Еозинофільна пневмонія |
В |
|
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту |
||||
|
Кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі (включаючи ректальну кровотечу), біль у шлунково-кишковому тракті та животі, диспепсія, нудота, запорA, діарея, блюванняA |
Сухість у роті |
В |
В |
В |
|
Гепатобіліарні порушення |
||||
|
Підвищення рівня трансаміназ |
Печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази кровіA, підвищення рівня гамма-глутамілтранс-ферази (ГГТ)A |
Жовтяниця, підвищення рівнякон’югованого білірубіну (з або без одночасного підвищення рівня АЛТ), холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярне ушкодження) |
В |
В |
|
Розлади з боку шкіри і підшкірної тканини |
||||
|
Свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого свербежу), висипання, екхімоз, шкірний та підшкірний крововиливи |
Кропив’янка |
В |
Синдром Стівенса-Джонсона/ токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром |
В |
|
Порушення з боку опорно-рухового апарату, сполучної і кісткової тканини |
||||
|
Біль у кінцівках A |
Гемартроз |
Крововиливи у м’язиВ |
В |
Компарт-мент-синдром внаслідок кровотечі |
|
Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів |
||||
|
Урогенітальні кровотечі (включаючи гематурію і менорагіюB), ниркова недостатність (включаючи підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові) |
В |
В |
В |
Ниркова недостат-ність/ гостра ниркова недостат-ність внаслідок кровотечі, що спричинила гіпоперфу-зію |
|
Системні порушення та стани, пов’язані з місцем застосування лікарського засобу |
||||
|
ГарячкаA, периферичний набряк, загальне погіршення самопочуття та зниження активності (включаючи втомлюваність та астенію) |
Погане самопочуття
(включаючи нездужання) |
Локалізований набрякA |
В |
В |
|
Результати аналізів |
||||
|
В |
Підвищення рівня лактатдегідро-генази (ЛДГ)A , підвищення рівня ліпазиA, підвищення рівня амілазиA |
В |
В |
В |
|
Травми, отруєння, процедурні ускладнення |
||||
|
Постпроцедурна кровотеча (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з ран), синці, секреція з рани A |
В |
Судинна псевдо-аневризмаС |
В |
В |
A Відзначено у ході профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводили планову операцію з ендопротезування кульшового або колінного суглобів.
B Відзначені в ході лікування ТГВ, ТЕЛА та профілактики їх рецидивів як дуже часті у жінок молодше 55 років.
С Визначалися як нечасті при проведенні профілактики атеротромботичних явищ у пацієнтів, які перенесли ГКС (після черезшкірного втручання).
* Було застосовано заздалегідь визначений вибірковий підхід до збору інформації про побічні реакції в окремих дослідженнях фази III. Частота побічних реакцій не збільшились та не було ідентифіковано нових побічних реакцій після аналізу цих досліджень.
В
Інформація стосовно окремих побічних реакцій
З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто® може супроводжуватися підвищенням ризику виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі у будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування. Лікування кровотеч»). У ході клінічних досліджень кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи, включаючи аномальну вагінальну кровотечу або посилення менструальної кровотечі) та анемія зустрічались частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках рекомендується проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотечдля визначення клінічної значущості явних кровотеч. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають лікарський засіб, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування. Ризик розвитку кровотеч»). Може посилюватись інтенсивність та/або тривалість менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках як наслідок анемії спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях або стенокардія.
Були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.
Повідомлення про небажані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик щодо лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.
В
Термін придатності.
3 роки.
Подрібнені таблетки. Подрібнені таблетки ривароксабану стабільні у воді та яблучному пюре до 4 годин.
В
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 ВєС у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 5 (5Г—1) або 10 (10Г—1), або 100(10Г—10) таблеток у блістері.
В
Категорія відпуску.
За рецептом.
В
Виробник.
Байєр АГ.
В
Місцезнаходження.
Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина.
В