ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

В 

ФУЦИС^® ДТ

(FUSYS^Г’ DT)

В 

Склад:

діюча речовина: fluconazole;

1В таблетка містить флуконазолу 50В мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, повідон К30, тальк, магнію стеарат, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, ароматизатор «Американське морозиво DCВ 129»*, натрію сахарин.

*ароматизатор «Американське морозиво DCВ 129» – лактози моногідрат, акація (гуміарабік) ЕВ 414, ароматизатор ідентичний натуральному.

В 

Лікарська форма. Таблетки дисперговані.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки білого кольору зі скошеними краями, що мають розподільчу риску з одного боку та рівні з іншого, із запахом морозива.

В 

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02А С01.

В 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибковогоВ 14В альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованогоВ цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14В альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу в дозі 50В мг на добу протягом 28В днів не впливає на рівень тестостерону в плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400В мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50В мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

ЧутливістьВ in vitro.

ФлуконазолВ in vitroВ демонструє протигрибкову активність стосовно видівВ Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючиВ CandidaВ albicans, CandidaВ parapsilosis, CandidaВ tropicalis).В Candida glabrataВ демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді якВ CandidaВ kruseiВ є до нього резистентною.

Також флуконазолВ in vitroВ демонструє активність як протиВ Cryptococcus neoformansВ таВ CryptococcusВ gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибівВ Blastomices dermatitidis,В Coccidioides immitis,В Histoplasma capsulatumВ таВ Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей.

Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК) та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видамиВ Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу МІК, є менш задовільним.

Механізм резистентності.

Мікроорганізми родуВ CandidaВ демонструють чисельні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу МІК проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективністьВ in vivoВ та в клінічній практиці.В У зазвичай чутливих видівВ CandidaВ механізм розвитку резистентності, що зустрічається найчастіше, включає ферменти-мішені азолів, які відповідають за біосинтез ергостеролу. Резистентність також може бути викликана мутацією, підвищенням вироблення ферменту, механізмами відтоку лікарських засобів або розвитком компенсаторних шляхів.В 

Повідомляли про випадки розвитку суперінфекціїВ Candida spp., спричиненої іншими, ніжВ CandidaВ AlbicansВ видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприкладВ Candida кruseiВ , C.В auris). Для лікування таких випадків потрібно застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.В Механізми резистентності не були повністю з’ясовані у деяких природньо стійких видівВ CandidaВ (C. krusei) чи видів із набутою резистентністю (C. auris).

Контрольні точки (відповідно до рекомендаційВ Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів).

Базуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливостіВ inВ vitroВ та клінічної відповіді, було визначено контрольні точки для флуконазолу дляВ мікроорганізмів родуВ Candida. Вони були розподілені на контрольні точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації й не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються з інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведено нижче.

Протигрибковий засіб	Контрольні точки, пов’язані з певним видом S ≤ / R >					Контрольні точки, не пов’язані з певним видомa S ≤ / R >
В	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicals	В
Флуконазол	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = чутливий;

R = резистентний;

a – контрольні точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації й не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Вони досліджувались лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контрольної точки;

- дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки цей вид не є метою лікарської терапії;

IE – доказів щодо того, чи є цей вид метою лікарської терапії, недостатньо.

В 

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату в плазмі крові й системна біодоступність перевищують 90В % рівня флуконазолу в плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5–1,5В години після прийому препарату. Концентрація препарату в плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна концентрація на рівні 90В % досягається наВ 4–5-й день при багаторазовому застосуванні один раз на добу абоВ на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл.

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12В %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу в слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату в плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу в спинномозковій рідині досягає 80В % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується в роговому шарі.

При застосуванні дози 50В мг 1В раз на добу концентрація флуконазолу після 12В днів лікування становила 73В мкг/г, а через 7В днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8В мкг/г. При застосуванні дози 150В мг 1В раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7-йВ день лікування становила 23,4В мкг/г; через 7В днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1В мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4В місяців застосування 150В мг 1В раз на тиждень становила 4,05В мкг/г у здорових добровольців та 1,8В мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6В місяців після завершення терапії.

sотрансформація.

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11В % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол єВ помірнимВ інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а такожВ потужнимВ інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення.

Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить близько 30В годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80В % застосованої дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1В раз на тиждень при інших показаннях.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок.

У пацієнтів із важкою нирковою недостатністю (ШКФВ <В 20В мл/хв) період напіввиведення збільшується від 30 до 98В годин, що потребує зниження дози. Флуконазол виводиться за допомогою гемодіалізу та у меншому обсязі – шляхом перитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50В %.

Фармакокінетика при лактації.

Концентрації флуконазолу в плазмі й материнському молоці впродовж 48В годин після прийому одноразової дози 150В мг оцінювали під час фармакокінетичного дослідження за участю десяти жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годувати своїх немовлят груддю.В У материнському молоці флуконазол виявили у середній концентрації приблизно 98В % від тієї, що відзначали у плазмі матері. Через 5,2В години після прийому дози середня пікова концентрація в материнському молоці становила 2,61В мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям із материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150В мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової концентрації в молоці, що дорівнює 0,39В мг/кг/добу, становить приблизно 40В % від дози, рекомендованої новонародженим (віком <В 2В тижнів), або 13В % від дози, рекомендованої немовлятам для лікування кандидозу слизових оболонок.

Фармакокінетика у дітей.

Фармакокінетичні параметри у дітей були оцінені у 5 дослідженнях: 2 дослідження з разовим дозуванням, 2 з багаторазовим та одне дослідження, в якому були задіяні недоношені новонароджені.

Після введення 2–8В мг/кг флуконазолу дітям від 9В місяців до 15В років був виявлений показник AUC близько 38В мкг*год/мл на 1В мг/кг дози. При багаторазовому застосуванні середній період напіввиведення флуконазолу з плазми коливався між 15 та 18В годинами, а об’єм розподілу становив приблизно 880В мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення флуконазолу з плазми крові становив приблизно 24В години та був виявлений після введення разової дози. Цей показник є порівнянним із періодом напіввиведення флуконазолу з плазми крові після внутрішньовенного одноразового введення 3В мг/кг дітям віком від 11В днів до 11В місяців. Об’єм розподілу в цій віковій групі становив близько 950В мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу для лікування новонароджених обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28В тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24В години (діапазон 9–36В годин), середня маса тіла при народженні становила 0,9В кг (діапазон 0,75–1,10В кг). Максимум 5 внутрішньовенних ін’єкцій флуконазолу в дозі 6В мг/кг вводили кожні 72В години. Середній період напіввиведення становив 74В години (44–185) у перший день, потім зменшився до 53В годин (30–131) на 7-йВ день та до 47В (27‑68) на 13-йВ день. Площа під кривою (мкг*год/мл) становила 271В (173–385) у перший день, збільшувалася до 490 (292–734) на 7-йВ день, потім зменшилася до 360 (167–566) на 13-йВ день. Об’єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у перший день, збільшувався до 1184 (510–2130) на 7-йВ день та до 1328 (1040–1680) на 13-йВ день відповідно.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку.

У дослідженні, яке проводили з участю 22 пацієнтів (віком від 65В років), флуконазол застосовувався перорально у дозі 50В мг. 10 з учасників одночасно застосовували діуретики. CmaxВ становила 1,54В мкг/мл та досягалася протягом 1,3В години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4В ±В 20,3В мкг*год/мл. Середній період напіввиведення – 46,2В години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на CmaxВ та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0‑24 години, 22В %), та нирковий кліренс флуконазолу (0,124В мл/хв/кг) у пацієнтів вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. ТомуВ зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку, очевидно, залежать від параметрів функцій нирок.

В 

Клінічні характеристики.

Показання.

Фуцис^®В ДТ показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):

– криптококовий менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»);

– кокцидiоїдоз (див. розділ «Особливості застосування»);

– інвазивні кандидози;

– кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу; кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

– хронічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнини або місцевої терапії;

– вагінальний кандидоз, гострий або рецидивний, коли місцева терапія не є доцільною;

– кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доцільною;

– дерматомікози, включаючи мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз; різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли показано застосовувати системну терапію;

– дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів є недоречним.

Фуцис^®В ДТ показаний для профілактики таких захворювань у дорослих як:

– рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів із високим ризиком його розвитку;

–В рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;

– для зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадки на рік);

–В профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропею (наприклад, пацієнти зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнти при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Діти.

Фуцис^®В ДТ показаний дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосовувати лікарський засіб у формі таблеток цій категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути таблетку, що зазвичай є можливим у віці від 5В років.

Терапію препаратом Фуцис^® ДТ можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; однак після отримання результатів протиінфекційну терапію потрібно скоригувати відповідним чином.

В 

Протипоказання.

– Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполукВ або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

– Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400В мг/добу та вищеВ (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

– Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад, цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину), див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

В 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд:В повідомляли про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200В мг флуконазолу 1 раз на добу та 20В мг цизаприду 4В рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадин:В через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. При застосуванні флуконазолу у дозі 200В мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Застосування флуконазолу в дозах 400В мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину в плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу в дозах 400В мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400В мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол:В сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу в плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказанеВ (див. розділ «Протипоказання»).

Пімозид:В одночасне застосування флуконазолу з пімозидом може призвести до інгібування метаболізму пімозиду, хоча відповідних дослідженьВ in vitroВ таВ in vivoВ не проводили. Підвищена концентрація пімозиду у плазмі крові може призвести до подовження інтервалуВ QT та в рідкісних випадках до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом протипоказане (див. розділВ В «Протипоказання»).

Хінідин:В одночасне застосування флуконазолу та хінідину може призводити до інгібування метаболізму хінідину, хоча відповідних дослідженьВ in vitroВ таВ in vivoВ не проводили. Застосування хінідину було пов’язане з подовженням інтервалуВ QT та в рідкісних випадках –В В пароксизмальною шлуночковою тахікардією типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу з хінідином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміцин:В одночасне застосування флуконазолу з еритроміцином може призводити до підвищення ризику кардіотоксичності (подовження інтервалуВ QT та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует») та, як наслідок, до раптової коронарної смерті. Одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин:В флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину в плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Треба уникати застосування комбінації цих лікарських засобівВ (див. розділ «Особливості застосування»).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності.

Аміодарон:В одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтервалу QT. При необхідності сумісного застосування флуконазолу та аміодарону необхідно дотримуватися обережності, особливо при застосуванні флуконазолу у високих дозах (800 мг).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.

Клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні не мають одночасний прийом їжі, циметидин, антациди, а також променева терапія усієї ділянки тіла (при пересадці кісткового мозку).

Рифампіцин:В одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25В % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20В %. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, потрібно розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлоротіазид:В у дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі крові на 40В %. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол єВ помірнимВ інгібітором цитохрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються, CYP2C9, CYP2C19В та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів потрібно з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5В діб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення (див. розділ «Протипоказання»).

Альфентаніл:В одночасне застосування флуконазолу в дозі 400В мг та альфентанілу в дозі 20В мкг/кг внутрішньовенно супроводжується двократним збільшенням показника AUC₁₀В (можливо, через інгібування CYP3A4). Це зумовлює необхідність у коригуванні дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін:В флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1В тиждень після її початку. У разі необхідності треба відкоригувати дозу амітриптиліну чи нортриптиліну.

Амфотерицин В:В одночасне застосування флуконазолу таВ амфотерицинуВ ВВ інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекціїВ CandidaВ albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекціїВ Cryptococcus neoformansВ та антагонізм двох препаратів при системній інфекціїВ AspergillusВ fumigatus. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти:В як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомляли про випадки розвитку кровотеч (гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та мелена) на тлі подовження протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Потрібно ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або індандіон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад, мідазолам, триазолам:В призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу в дозі 200В мг та мідазоламу в дозі 7,5В мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2В разу відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200В мг/добу та 0,25В мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведенняВ триазоламуВ у 4,4 та 2,3 разу відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, треба одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх потрібно зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін:В флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30В %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів:В деякі антагоністи кальцію (ніфедипін,В ісрадипін, амлодипін,В верапамілВ та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб:В при одночасному застосуванні флуконазолу (200В мг на добу) та целекоксибу (200В мг) C_maxВ та AUC целекоксибу підвищувалися на 68В % та 134В % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід:В одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, враховуючи можливий ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл:В повідомляли про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповільнює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призводити до пригнічення дихання, тому треба ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

ІнгібіториВ ГМГ-КоА-редуктази:В сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів потрібно ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при підозрі чи виявленні міопатії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази потрібно припинити.

Ібритиніб:В помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, підвищують концентрацію ібритинібу в плазмі та можуть підвищувати ризик токсичності. Якщо неможливо уникнути комбінації препаратів, потрібно знизити дозу ібритинібу до 280В мг один раз на добу з метою продовження застосування інгібітора та забезпечити постійний клінічний моніторинг.

Івакафтор:В одночасне застосування івакафтору, регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі (CFTR), збільшило експозицію івакафтору в 3В рази та експозицію гідроксиметилівакафтору (М1) у 1,9В разу. Пацієнтам, які одночасно приймають помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендовано знизити дозу івакафтору до 150В мг один раз на добу.

Олапариб:В помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, підвищують концентрацію олапарибу у плазмі крові; одночасне застосування не рекомендується. Якщо неможливо уникнути застосування комбінації, дозу олапарибу необхідно зменшити до 200 мг двічі на добу.

Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).В 

Циклоспорин:В флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200В мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7В мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8В разу. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус:В флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус:В флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів від прийому препарату.

Такролімус:В флуконазолВ можеВ підвищуватиВ концентраціїВ такролімусу в сироватці крові до 5В разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування потрібно знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан:В флуконазол пригнічує перетворення лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску в пацієнтів.

Метадон:В флуконазол може підвищувати концентрацію метадону в сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП):В при одночасному застосуванні з флуконазолом C_maxВ та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23В % та 81В % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400В мг) C_maxВ та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15В % та 82В %В відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн:В флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200В мг флуконазолу та 250В мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC₂₄В фенітоїну на 75В % та С_minВ на 128В %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів потрібно проводити моніторинг концентрації фенітоїну в сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон:В повідомляли про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостраВ недостатність кориВ надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Треба ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвиткуВ недостатності кориВ надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин:В флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80В %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвиток увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів потрібно брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір:В флуконазол підвищує AUC та C_maxВ саквінавіру приблизно на 50В % та 55В % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини:В одночасне застосування флуконазолу з пероральними похідними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид та толбутамід) призводило до пролонгування періоду їх напіввиведення. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін:В застосування флуконазолу по 200В мг протягом 14В днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18В %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, треба встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію потрібно змінити при появі ознак токсичності.

Тофацитиніб:В вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні зВ В лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад флуконазол). Тому рекомендовано знизити дозу тофацитинібу до 5 мг один раз на добу в комбінаціях із цими препаратами.

Толваптан: експозиція толваптану (субстрату CYP3A4) значно збільшується (200% AUC; 80% Cmax) при його одночасному застосуванні з флуконазолом (помірний інгібітор CYP3A4), та, відповідно, зростає ризик виникнення таких побічних реакцій як посилення діурезу, зневоднення і гостра ниркова недостатність. У разі одночасного застосування, доза толваптану повинна бути зменшена відповідно до його інструкції, а за пацієнтом потрібно спостерігати щодо появи побічних реакцій.

Алкалоїди барвінку:В флуконазол, імовірно, через інгібування CYP3A4 може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі крові (наприклад, вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А:В повідомляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але треба пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4):В одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400В мг кожні 12В годин протягом 1В дня, потім по 200В мг кожні 12В годин протягом 2,5 дня та флуконазолу перорально (400В мг у перший день, потім по 200В мг кожні 24В години протягом 4В днів) призвело до підвищення С_maxВ та AUC_П„В вориконазолу в середньому до 57В % (90В % ДІ: 20В %, 107В %) та 79В % (90В % ДІ: 40В %, 128В %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу потрібно проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин:В флуконазол підвищує С_maxВ та AUC зидовудину на 84В % та 74В % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45В % при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128В % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, потрібно спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин:В при одночасному пероральному разовому застосуванні азітроміцину та флуконазолу в дозах 1200В мг та 800В мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви:В при застосуванні флуконазолу в дозі 50В мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу в дозі 200В мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40В % та левоноргестрелу – на 24В %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу в зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Івакафтор: супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9В разу. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150В мг 1 раз на добу.

В 

Особливості застосування.

Дерматофітія.В Відомо, що при застосуванні флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей останній не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20В %. Тому флуконазол^В не можна застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз.В Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад, легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози.В Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система.В Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат потрібно застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов’язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана у підрозділіВ Вплив флуконазолу на інші лікарські засобиВ розділу «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Гепатобіліарна система.В Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат потрібно застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, потрібно встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів треба проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому разі застосування флуконазолу потрібно негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система.В Деякі азоли, зокрема й флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол спричиняє подовження інтервалу QТ шляхом інгібування струму іонів через калієві канали внутрішнього випрямлення (Іkr). Подовження інтервалу QТ, спричинене іншими лікарськими засобами (такими як аміодарон), може посилюватися внаслідок інгібування ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Повідомляли про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпокаліємією та тяжкою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення життєво небезпечних шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Флуконазол^В треба з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане (див. розділи «Протипоказання»В таВ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Галофантрин.В Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дерматологічні реакції.В Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром СтівенсаВ –В Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.В Повідомляли про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS).В Пацієнти, хворі на СНІД, більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату треба припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу потрібно припинити.

Гіперчутливість.В У рідкісних випадках повідомляли про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Протипоказання»).

Цитохром Р450.В Флуконазол єВ помірнимВ інгібітором ферментів CYP2C9 таВ CYP3А4.В Також флуконазол єВ помірнимВ інгібітором ферменту CYP2C19. Треба спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).Потрібно спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терфенадин.В Потрібно ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу в дозі менше 400В мг на добу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кандидоз. Дослідження показали зростання поширеності інфекційВ видуВ Candida,В відмінних відВ C. albicans. Вони часто є природно резистентними (наприклад,В C. kruseiВ таВ C. auris)В або демонструють знижену чутливість до флуконазолуВ (C. glabrata). Такі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії через неефективність лікування. Тому рекомендується враховувати поширеність резистентності різних видівВ CandidaВ до флуконазолу.

Допоміжні речовини.

Препарат містить лактозу.В Якщо уВ пацієнтаВ встановленаВ непереносимість деяких цукрів,В требаВ проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

В 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

За даними обсерваційного дослідження, існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого триместру вагітності.

Повідомлялося про чисельні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопроменевий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400–800В мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.

Годування груддю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає концентрації подібної до рівня у плазмі крові (Див. розділ «Фармакокінетика»). Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 150 мг.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Слід оцінити користь годування груддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у препараті Фуцис^®В ДТ і будь-які потенційні побічні ефекти препарату Фуцис^®В ДТ або основного захворювання матері для дитини, яка отримує грудне вигодовування.

Фертильність.

Флуконазол не впливав на фертильність самців та самок щурів.

В 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу флуконазолу^В на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів потрібно поінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом (див. розділ «Побічні реак)В під час застосовування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

В 

Спосіб застосування та дози.

Добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосування препарату.

Дисперговані таблетки по 50 мг застосовувати дітям та дорослим.

Таблетку розчинити в одній чайній ложці води відповідно до дози (50 мг/5 мл).

Тривалість лікування залежить від клінічного і мікологічного ефекту. Добову дозу приймати за один прийом.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій потрібно продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Дорослі.

Криптококоз.

– Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400В мг у 1-й день. Підтримуюча доза – 200–400В мг на добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6-8В тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800В мг.

– Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту в пацієнтів із високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200В мг на добу протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдомікоз. Рекомендована доза становить 200–400В мг на добу. Тривалість лікування становить 11–24В місяці або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800В мг на добу.

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800В мг у 1-й день. Підтримуюча доза – 400В мг на добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2В тижні після перших негативних результатів посіву крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотки: (полоскати та тримати у роті протягом 2 хв, після чого проковтнути): навантажувальна доза становить 200–400 мг у 1-й день, підтримуюча доза – 100–200 мг на добу. Тривалість лікування становить 7–21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

–В Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200–400В мг у 1-й день, підтримуюча доза – 100–200В мг на добу. Тривалість лікування становить 14–30В днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидурія: рекомендована доза становить 200–400В мг на добу протягом 7–21В дня. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування може бути збільшена.

– Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50В мг/добу протягом 14В днів.

–В Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить
50–100В мг на добу. Тривалість лікування становить до 28В днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або при зниженні імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить
100–200В мг на добу або 200В мг 3В рази на тиждень. Тривалість лікування необмежена для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропею. Рекомендована доза становить 200–400В мг. Лікування потрібно розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропе та продовжувати протягом 7В днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм³.

Генітальні кандидози.

– Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150В мг одноразово.

– Лікування та профілактика рецидивуючих вагінальних кандидозів (4 або більше рецидивів захворювання на рік): рекомендована доза становить 150В мг 1 раз у 3 дні. Усього потрібно застосувати 3В дози (1-йВ день, 4-й день та 7-й день). Після цього треба застосовувати підтримуючу дозу 150В мг 1В раз на тиждень протягом 6В місяців.

Дерматомікози.

– Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150В мг 1В раз на тиждень або 50В мг 1В раз на добу. Тривалість лікування становить 2–4В тижні. Лікування мікозу стоп може тривати до 6В тижнів.

– Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300–400В мг 1В раз на тиждень протягом 1–3В тижнів або 50В мг на добу протягом 2–4В тижнів.

– Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150В мг 1В раз на тиждень. Лікування треба продовжувати поки на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3–6В місяців та 6–12В місяців відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.

Пацієнти літнього віку.

Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Флуконазол виводиться переважно із сечею у незміненому стані. При разовому застосуванні коригувати дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушеннями функції нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у 1-й день лікування слід застосовувати початкову дозу 50–400В мг залежно від терапевтичних показань. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до таблиці 1.

Таблиця 1

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Відсоток від рекомендованої дози
> 50	100В %
≤ 50 (без гемодіалізу)	50В %
Гемодіаліз	100В % після кожного гемодіалізу

Пацієнти, які перебувають на регулярному гемодіалізі, повинні отримувати 100В % рекомендованої дози після кожного гемодіалізу. У день, коли гемодіаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти із порушеннями функції печінки.

Флуконазол треба застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див.В розділи «Особливості застосування» та «Побічні реак).

Діти.

Застосовувати препарат можна дітям віком від 5В років.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400В мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1В раз на добу.

Дозування препарату дітям із порушеннями функції нирок наведено вище. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком від 12В років.

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу вищий порівняно з дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400В мг дорослим та доз 3, 6 та 12В мг/кг дітям призводить до досягнення співставної системної експозиції.

Ефективність та безпека застосування флуконазолу для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17В років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Діти віком від 5 до 11В років.

Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6В мг/кг/добу, підтримуюча доза – 3В мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати у 1-й день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6–12В мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6В мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить
3–12В мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропе (див. дози для дорослих).

Діти.

Застосовувати препарат можна дітям віком від 5 років.

В 

Передозування.

Симптоми: галюцинації та параноїдальна поведінка.

Лікування: симптоматичне (у тому числі промивання шлунка й підтримуюча терапія). Флуконазол виводиться переважно з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3В години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50В %.

В 

Побічні реакції.

Повідомляли про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS), асоційовану зі застосуванням флуконазолуВ (див. розділ «Особливості застосування»).

НайчастішеВ (від ≥1/100 до <1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази кровіВ та висипання

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто:В анемія.

Рідко:В агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Рідко:В анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування.

Нечасто:В зниження апетиту.

Рідко:В гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

З боку психіки.

Нечасто:В безсоння, сонливість.

З боку нервової системи.

Часто:В головний біль.

Нечасто:В судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку.

Рідко:В тремор.

З боку органів слуху та рівноваги.

Нечасто:В вертиго.

З боку серця.

Рідко:В пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QTВ (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто:В біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання.

Нечасто:В запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи.

Часто: підвищення рівнів АЛТ, АСТ, лужної фосфатази в кровіВ (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто:В холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубінуВ (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко:В печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураженняВ (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто:В висипанняВ (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто:В свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділенняВ (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко:В токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеціяВ (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота невідома:В медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто:В міалгія.

Загальні порушення та реакції у місці введення.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти

Частота та характер побічних реакцій та відхилень лабораторних показників у дітей, які фіксувалися під час клінічних досліджень, крім генітального кандидозу, є порівнянними з такими у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу продовжувати контролювати співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про всі підозрювані побічні реакції через національну систему звітності та заявнику через форму зворотного зв’язку на вебсайті:В https://kusum.ua/pharmacovigilance/.

В 

Термін придатності. 4В роки.

В 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25В °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

В 

Упаковка.

По 4В таблетки у стрипі або блістері; по 1 стрипу або блістеру в картонній упаковці.

В 

Категорія відпуску.

За рецептом.

В 

Виробник.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

В 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

СП-289 (A), РІІКО Індастріал ареа, Чопанкі, Бхіваді, Діст. Алвар (Раджастан), Індія/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

В 

В 

В 

В 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

В 

ФУЦИС^® ДТ

(FUSYS^Г’ DT)

В 

Склад:

діюча речовина: fluconazole;

1В таблетка містить флуконазолу 50В мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, повідон К30, тальк, магнію стеарат, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, ароматизатор «Американське морозиво DCВ 129»*, натрію сахарин.

*ароматизатор «Американське морозиво DCВ 129» – лактози моногідрат, акація (гуміарабік) ЕВ 414, ароматизатор ідентичний натуральному.

В 

Лікарська форма. Таблетки дисперговані.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки білого кольору зі скошеними краями, що мають розподільчу риску з одного боку та рівні з іншого, із запахом морозива.

В 

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02А С01.

В 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол є протигрибковим засобом класу триазолів. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибковогоВ 14В альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованогоВ цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14В альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу в дозі 50В мг на добу протягом 28В днів не впливає на рівень тестостерону в плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200–400В мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50В мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

ЧутливістьВ in vitro.

ФлуконазолВ in vitroВ демонструє протигрибкову активність стосовно видівВ Candida, що зустрічаються найчастіше (включаючиВ CandidaВ albicans, CandidaВ parapsilosis, CandidaВ tropicalis).В Candida glabrataВ демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді якВ CandidaВ kruseiВ є до нього резистентною.

Також флуконазолВ in vitroВ демонструє активність як протиВ Cryptococcus neoformansВ таВ CryptococcusВ gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибівВ Blastomices dermatitidis,В Coccidioides immitis,В Histoplasma capsulatumВ таВ Paracoccidioides brasiliensis.

Взаємозв’язок фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей.

Відповідно до результатів досліджень на тваринах, існує кореляція між мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК) та ефективністю проти експериментальних моделей мікозів, спричинених видамиВ Candida. Відповідно до результатів клінічних досліджень, існує лінійна залежність між AUC та дозою флуконазолу (приблизно 1:1). Також існує прямий, але недостатній зв’язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою – кандидемії. Аналогічно лікування інфекцій, спричинених штамами, до яких флуконазол демонструє високу МІК, є менш задовільним.

Механізм резистентності.

Мікроорганізми родуВ CandidaВ демонструють чисельні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу МІК проти штамів грибів, що мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективністьВ in vivoВ та в клінічній практиці.В У зазвичай чутливих видівВ CandidaВ механізм розвитку резистентності, що зустрічається найчастіше, включає ферменти-мішені азолів, які відповідають за біосинтез ергостеролу. Резистентність також може бути викликана мутацією, підвищенням вироблення ферменту, механізмами відтоку лікарських засобів або розвитком компенсаторних шляхів.В 

Повідомляли про випадки розвитку суперінфекціїВ Candida spp., спричиненої іншими, ніжВ CandidaВ AlbicansВ видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприкладВ Candida кruseiВ , C.В auris). Для лікування таких випадків потрібно застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.В Механізми резистентності не були повністю з’ясовані у деяких природньо стійких видівВ CandidaВ (C. krusei) чи видів із набутою резистентністю (C. auris).

Контрольні точки (відповідно до рекомендаційВ Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів).

Базуючись на дослідженні фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації, чутливостіВ inВ vitroВ та клінічної відповіді, було визначено контрольні точки для флуконазолу дляВ мікроорганізмів родуВ Candida. Вони були розподілені на контрольні точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації й не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією, та на контрольні точки, пов’язані з певним видом, що найчастіше асоціюються з інфекціями у людини. Ці контрольні точки наведено нижче.

Протигрибковий засіб	Контрольні точки, пов’язані з певним видом S ≤ / R >					Контрольні точки, не пов’язані з певним видомa S ≤ / R >
В	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicals	В
Флуконазол	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = чутливий;

R = резистентний;

a – контрольні точки, що не пов’язані з певним видом, які більшою мірою визначалися на основі фармакокінетичної/фармакодинамічної інформації й не залежать від розподілу на певні види за мінімальною інгібуючою концентрацією. Вони досліджувались лише у мікроорганізмів, у яких не існує специфічної контрольної точки;

- дослідження чутливості не рекомендовані, оскільки цей вид не є метою лікарської терапії;

IE – доказів щодо того, чи є цей вид метою лікарської терапії, недостатньо.

В 

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату в плазмі крові й системна біодоступність перевищують 90В % рівня флуконазолу в плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5–1,5В години після прийому препарату. Концентрація препарату в плазмі крові пропорційна дозі. Рівноважна концентрація на рівні 90В % досягається наВ 4–5-й день при багаторазовому застосуванні один раз на добу абоВ на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл.

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11–12В %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу в слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату в плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу в спинномозковій рідині досягає 80В % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються в роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується в роговому шарі.

При застосуванні дози 50В мг 1В раз на добу концентрація флуконазолу після 12В днів лікування становила 73В мкг/г, а через 7В днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8В мкг/г. При застосуванні дози 150В мг 1В раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7-йВ день лікування становила 23,4В мкг/г; через 7В днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1В мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4В місяців застосування 150В мг 1В раз на тиждень становила 4,05В мкг/г у здорових добровольців та 1,8В мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6В місяців після завершення терапії.

sотрансформація.

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11В % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол єВ помірнимВ інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а такожВ потужнимВ інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення.

Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить близько 30В годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80В % застосованої дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1В раз на тиждень при інших показаннях.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок.

У пацієнтів із важкою нирковою недостатністю (ШКФВ <В 20В мл/хв) період напіввиведення збільшується від 30 до 98В годин, що потребує зниження дози. Флуконазол виводиться за допомогою гемодіалізу та у меншому обсязі – шляхом перитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50В %.

Фармакокінетика при лактації.

Концентрації флуконазолу в плазмі й материнському молоці впродовж 48В годин після прийому одноразової дози 150В мг оцінювали під час фармакокінетичного дослідження за участю десяти жінок у періоді лактації, які тимчасово або постійно припинили годувати своїх немовлят груддю.В У материнському молоці флуконазол виявили у середній концентрації приблизно 98В % від тієї, що відзначали у плазмі матері. Через 5,2В години після прийому дози середня пікова концентрація в материнському молоці становила 2,61В мг/л. Добова доза флуконазолу, отримана немовлям із материнського молока (якщо прийняти середнє споживання молока за 150В мл/кг/добу), розрахована на основі середньої пікової концентрації в молоці, що дорівнює 0,39В мг/кг/добу, становить приблизно 40В % від дози, рекомендованої новонародженим (віком <В 2В тижнів), або 13В % від дози, рекомендованої немовлятам для лікування кандидозу слизових оболонок.

Фармакокінетика у дітей.

Фармакокінетичні параметри у дітей були оцінені у 5 дослідженнях: 2 дослідження з разовим дозуванням, 2 з багаторазовим та одне дослідження, в якому були задіяні недоношені новонароджені.

Після введення 2–8В мг/кг флуконазолу дітям від 9В місяців до 15В років був виявлений показник AUC близько 38В мкг*год/мл на 1В мг/кг дози. При багаторазовому застосуванні середній період напіввиведення флуконазолу з плазми коливався між 15 та 18В годинами, а об’єм розподілу становив приблизно 880В мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення флуконазолу з плазми крові становив приблизно 24В години та був виявлений після введення разової дози. Цей показник є порівнянним із періодом напіввиведення флуконазолу з плазми крові після внутрішньовенного одноразового введення 3В мг/кг дітям віком від 11В днів до 11В місяців. Об’єм розподілу в цій віковій групі становив близько 950В мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу для лікування новонароджених обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28В тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24В години (діапазон 9–36В годин), середня маса тіла при народженні становила 0,9В кг (діапазон 0,75–1,10В кг). Максимум 5 внутрішньовенних ін’єкцій флуконазолу в дозі 6В мг/кг вводили кожні 72В години. Середній період напіввиведення становив 74В години (44–185) у перший день, потім зменшився до 53В годин (30–131) на 7-йВ день та до 47В (27‑68) на 13-йВ день. Площа під кривою (мкг*год/мл) становила 271В (173–385) у перший день, збільшувалася до 490 (292–734) на 7-йВ день, потім зменшилася до 360 (167–566) на 13-йВ день. Об’єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070–1470) у перший день, збільшувався до 1184 (510–2130) на 7-йВ день та до 1328 (1040–1680) на 13-йВ день відповідно.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку.

У дослідженні, яке проводили з участю 22 пацієнтів (віком від 65В років), флуконазол застосовувався перорально у дозі 50В мг. 10 з учасників одночасно застосовували діуретики. CmaxВ становила 1,54В мкг/мл та досягалася протягом 1,3В години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4В ±В 20,3В мкг*год/мл. Середній період напіввиведення – 46,2В години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на CmaxВ та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0‑24 години, 22В %), та нирковий кліренс флуконазолу (0,124В мл/хв/кг) у пацієнтів вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. ТомуВ зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку, очевидно, залежать від параметрів функцій нирок.

В 

Клінічні характеристики.

Показання.

Фуцис^®В ДТ показаний для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»):

– криптококовий менінгіт (див. розділ «Особливості застосування»);

– кокцидiоїдоз (див. розділ «Особливості застосування»);

– інвазивні кандидози;

– кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу; кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;

– хронічний атрофічний кандидоз ротової порожнини (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності гігієни ротової порожнини або місцевої терапії;

– вагінальний кандидоз, гострий або рецидивний, коли місцева терапія не є доцільною;

– кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доцільною;

– дерматомікози, включаючи мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз; різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли показано застосовувати системну терапію;

– дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів є недоречним.

Фуцис^®В ДТ показаний для профілактики таких захворювань у дорослих як:

– рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів із високим ризиком його розвитку;

–В рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;

– для зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадки на рік);

–В профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропею (наприклад, пацієнти зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, або пацієнти при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Діти.

Фуцис^®В ДТ показаний дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосовувати лікарський засіб у формі таблеток цій категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути таблетку, що зазвичай є можливим у віці від 5В років.

Терапію препаратом Фуцис^® ДТ можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; однак після отримання результатів протиінфекційну терапію потрібно скоригувати відповідним чином.

В 

Протипоказання.

– Гіперчутливість до флуконазолу, інших азольних сполукВ або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

– Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400В мг/добу та вищеВ (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

– Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад, цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину), див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

В 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд:В повідомляли про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200В мг флуконазолу 1 раз на добу та 20В мг цизаприду 4В рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадин:В через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. При застосуванні флуконазолу у дозі 200В мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Застосування флуконазолу в дозах 400В мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину в плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу в дозах 400В мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400В мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол:В сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу в плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказанеВ (див. розділ «Протипоказання»).

Пімозид:В одночасне застосування флуконазолу з пімозидом може призвести до інгібування метаболізму пімозиду, хоча відповідних дослідженьВ in vitroВ таВ in vivoВ не проводили. Підвищена концентрація пімозиду у плазмі крові може призвести до подовження інтервалуВ QT та в рідкісних випадках до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом протипоказане (див. розділВ В «Протипоказання»).

Хінідин:В одночасне застосування флуконазолу та хінідину може призводити до інгібування метаболізму хінідину, хоча відповідних дослідженьВ in vitroВ таВ in vivoВ не проводили. Застосування хінідину було пов’язане з подовженням інтервалуВ QT та в рідкісних випадках –В В пароксизмальною шлуночковою тахікардією типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу з хінідином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміцин:В одночасне застосування флуконазолу з еритроміцином може призводити до підвищення ризику кардіотоксичності (подовження інтервалуВ QT та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует») та, як наслідок, до раптової коронарної смерті. Одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин:В флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину в плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Треба уникати застосування комбінації цих лікарських засобівВ (див. розділ «Особливості застосування»).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності.

Аміодарон:В одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до подовження інтервалу QT. При необхідності сумісного застосування флуконазолу та аміодарону необхідно дотримуватися обережності, особливо при застосуванні флуконазолу у високих дозах (800 мг).

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.

Клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні не мають одночасний прийом їжі, циметидин, антациди, а також променева терапія усієї ділянки тіла (при пересадці кісткового мозку).

Рифампіцин:В одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25В % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20В %. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, потрібно розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Гідрохлоротіазид:В у дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу в плазмі крові на 40В %. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол єВ помірнимВ інгібітором цитохрому P450 (CYP) ізоферменту 2C9 та 3A4. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту CYP2С19. На додаток до спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються, CYP2C9, CYP2C19В та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів потрібно з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5В діб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення (див. розділ «Протипоказання»).

Альфентаніл:В одночасне застосування флуконазолу в дозі 400В мг та альфентанілу в дозі 20В мкг/кг внутрішньовенно супроводжується двократним збільшенням показника AUC₁₀В (можливо, через інгібування CYP3A4). Це зумовлює необхідність у коригуванні дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін:В флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1В тиждень після її початку. У разі необхідності треба відкоригувати дозу амітриптиліну чи нортриптиліну.

Амфотерицин В:В одночасне застосування флуконазолу таВ амфотерицинуВ ВВ інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекціїВ CandidaВ albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекціїВ Cryptococcus neoformansВ та антагонізм двох препаратів при системній інфекціїВ AspergillusВ fumigatus. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти:В як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомляли про випадки розвитку кровотеч (гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкова кровотеча, гематурія та мелена) на тлі подовження протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Потрібно ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти або індандіон. Може бути необхідною корекція дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад, мідазолам, триазолам:В призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу в дозі 200В мг та мідазоламу в дозі 7,5В мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2В разу відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200В мг/добу та 0,25В мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведенняВ триазоламуВ у 4,4 та 2,3 разу відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, треба одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх потрібно зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін:В флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30В %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів:В деякі антагоністи кальцію (ніфедипін,В ісрадипін, амлодипін,В верапамілВ та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб:В при одночасному застосуванні флуконазолу (200В мг на добу) та целекоксибу (200В мг) C_maxВ та AUC целекоксибу підвищувалися на 68В % та 134В % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід:В одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, враховуючи можливий ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл:В повідомляли про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповільнює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призводити до пригнічення дихання, тому треба ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

ІнгібіториВ ГМГ-КоА-редуктази:В сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів потрібно ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази, а також при підозрі чи виявленні міопатії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази потрібно припинити.

Ібритиніб:В помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, підвищують концентрацію ібритинібу в плазмі та можуть підвищувати ризик токсичності. Якщо неможливо уникнути комбінації препаратів, потрібно знизити дозу ібритинібу до 280В мг один раз на добу з метою продовження застосування інгібітора та забезпечити постійний клінічний моніторинг.

Івакафтор:В одночасне застосування івакафтору, регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі (CFTR), збільшило експозицію івакафтору в 3В рази та експозицію гідроксиметилівакафтору (М1) у 1,9В разу. Пацієнтам, які одночасно приймають помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол та еритроміцин, рекомендовано знизити дозу івакафтору до 150В мг один раз на добу.

Олапариб:В помірні інгібітори CYP3A4, такі як флуконазол, підвищують концентрацію олапарибу у плазмі крові; одночасне застосування не рекомендується. Якщо неможливо уникнути застосування комбінації, дозу олапарибу необхідно зменшити до 200 мг двічі на добу.

Імуносупресори (наприклад, циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).В 

Циклоспорин:В флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200В мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7В мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину в 1,8В разу. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус:В флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус:В флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів від прийому препарату.

Такролімус:В флуконазолВ можеВ підвищуватиВ концентраціїВ такролімусу в сироватці крові до 5В разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування потрібно знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан:В флуконазол пригнічує перетворення лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску в пацієнтів.

Метадон:В флуконазол може підвищувати концентрацію метадону в сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП):В при одночасному застосуванні з флуконазолом C_maxВ та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23В % та 81В % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400В мг) C_maxВ та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15В % та 82В %В відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн:В флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200В мг флуконазолу та 250В мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC₂₄В фенітоїну на 75В % та С_minВ на 128В %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів потрібно проводити моніторинг концентрації фенітоїну в сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон:В повідомляли про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостраВ недостатність кориВ надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Треба ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвиткуВ недостатності кориВ надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин:В флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80В %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвиток увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів потрібно брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір:В флуконазол підвищує AUC та C_maxВ саквінавіру приблизно на 50В % та 55В % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини:В одночасне застосування флуконазолу з пероральними похідними сульфонілсечовини (хлорпропамід, глібенкламід, гліпізид та толбутамід) призводило до пролонгування періоду їх напіввиведення. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін:В застосування флуконазолу по 200В мг протягом 14В днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18В %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, треба встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію потрібно змінити при появі ознак токсичності.

Тофацитиніб:В вплив тофацитинібу зростає при одночасному застосуванні зВ В лікарськими засобами, які призводять до помірного інгібування CYP3A4 та потужного інгібування CYP2C19 (наприклад флуконазол). Тому рекомендовано знизити дозу тофацитинібу до 5 мг один раз на добу в комбінаціях із цими препаратами.

Толваптан: експозиція толваптану (субстрату CYP3A4) значно збільшується (200% AUC; 80% Cmax) при його одночасному застосуванні з флуконазолом (помірний інгібітор CYP3A4), та, відповідно, зростає ризик виникнення таких побічних реакцій як посилення діурезу, зневоднення і гостра ниркова недостатність. У разі одночасного застосування, доза толваптану повинна бути зменшена відповідно до його інструкції, а за пацієнтом потрібно спостерігати щодо появи побічних реакцій.

Алкалоїди барвінку:В флуконазол, імовірно, через інгібування CYP3A4 може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку в плазмі крові (наприклад, вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А:В повідомляли, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але треба пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9, CYP2С19 та CYP3А4):В одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400В мг кожні 12В годин протягом 1В дня, потім по 200В мг кожні 12В годин протягом 2,5 дня та флуконазолу перорально (400В мг у перший день, потім по 200В мг кожні 24В години протягом 4В днів) призвело до підвищення С_maxВ та AUC_П„В вориконазолу в середньому до 57В % (90В % ДІ: 20В %, 107В %) та 79В % (90В % ДІ: 40В %, 128В %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу потрібно проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин:В флуконазол підвищує С_maxВ та AUC зидовудину на 84В % та 74В % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45В % при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128В % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, потрібно спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин:В при одночасному пероральному разовому застосуванні азітроміцину та флуконазолу в дозах 1200В мг та 800В мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви:В при застосуванні флуконазолу в дозі 50В мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу в дозі 200В мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40В % та левоноргестрелу – на 24В %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу в зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Івакафтор: супутнє застосування з івакафтором, підсилювачем муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, підвищує експозицію івакафтору в 3 рази, а гідроксиметилівакафтору (M1) – у 1,9В разу. Для пацієнтів, які одночасно застосовують помірні інгібітори CYP3A, такі як флуконазол і еритроміцин, рекомендується зниження дози івакафтору до 150В мг 1 раз на добу.

В 

Особливості застосування.

Дерматофітія.В Відомо, що при застосуванні флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей останній не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20В %. Тому флуконазол^В не можна застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз.В Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад, легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози.В Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система.В Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат потрібно застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча спостерігається рідко. Недостатність надниркових залоз, пов’язана з одночасним лікуванням преднізоном, описана у підрозділіВ Вплив флуконазолу на інші лікарські засобиВ розділу «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Гепатобіліарна система.В Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат потрібно застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, потрібно встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів треба проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому разі застосування флуконазолу потрібно негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система.В Деякі азоли, зокрема й флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Флуконазол спричиняє подовження інтервалу QТ шляхом інгібування струму іонів через калієві канали внутрішнього випрямлення (Іkr). Подовження інтервалу QТ, спричинене іншими лікарськими засобами (такими як аміодарон), може посилюватися внаслідок інгібування ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Повідомляли про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ. Пацієнти з гіпокаліємією та тяжкою серцевою недостатністю мають підвищений ризик виникнення життєво небезпечних шлуночкових аритмій та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Флуконазол^В треба з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане (див. розділи «Протипоказання»В таВ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Галофантрин.В Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дерматологічні реакції.В Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром СтівенсаВ –В Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.В Повідомляли про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS).В Пацієнти, хворі на СНІД, більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта з поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату треба припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу потрібно припинити.

Гіперчутливість.В У рідкісних випадках повідомляли про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Протипоказання»).

Цитохром Р450.В Флуконазол єВ помірнимВ інгібітором ферментів CYP2C9 таВ CYP3А4.В Також флуконазол єВ помірнимВ інгібітором ферменту CYP2C19. Треба спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терфенадин.В Потрібно ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу в дозі менше 400В мг на добу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кандидоз. Дослідження показали зростання поширеності інфекційВ видуВ Candida,В відмінних відВ C. albicans. Вони часто є природно резистентними (наприклад,В C. kruseiВ таВ C. auris)В або демонструють знижену чутливість до флуконазолуВ (C. glabrata). Такі інфекції можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії через неефективність лікування. Тому рекомендується враховувати поширеність резистентності різних видівВ CandidaВ до флуконазолу.

Допоміжні речовини.

Препарат містить лактозу.В Якщо уВ пацієнтаВ встановленаВ непереносимість деяких цукрів,В требаВ проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

В 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

За даними обсерваційного дослідження, існує підвищений ризик спонтанного аборту у жінок, які отримували флуконазол протягом першого триместру вагітності.

Повідомлялося про чисельні вроджені патології у новонароджених (включаючи брахіцефалію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечопроменевий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400–800В мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що можуть загрожувати життю.

Годування груддю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає концентрації подібної до рівня у плазмі крові (Див. розділ «Фармакокінетика»). Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 150 мг.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Слід оцінити користь годування груддю для розвитку і здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері у препараті Фуцис^®В ДТ і будь-які потенційні побічні ефекти препарату Фуцис^®В ДТ або основного захворювання матері для дитини, яка отримує грудне вигодовування.

Фертильність.

Флуконазол не впливав на фертильність самців та самок щурів.

В 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу флуконазолу^В на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів потрібно поінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом (див. розділ «Побічні реак)В під час застосовування препарату. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

В 

Спосіб застосування та дози.

Добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосування препарату.

Дисперговані таблетки по 50 мг застосовувати дітям та дорослим.

Таблетку розчинити в одній чайній ложці води відповідно до дози (50 мг/5 мл).

Тривалість лікування залежить від клінічного і мікологічного ефекту. Добову дозу приймати за один прийом.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій потрібно продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Дорослі.

Криптококоз.

– Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400В мг у 1-й день. Підтримуюча доза – 200–400В мг на добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6-8В тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800В мг.

– Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту в пацієнтів із високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200В мг на добу протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдомікоз. Рекомендована доза становить 200–400В мг на добу. Тривалість лікування становить 11–24В місяці або довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800В мг на добу.

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800В мг у 1-й день. Підтримуюча доза – 400В мг на добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2В тижні після перших негативних результатів посіву крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок.

– Кандидоз ротоглотки: (полоскати та тримати у роті протягом 2 хв, після чого проковтнути): навантажувальна доза становить 200–400 мг у 1-й день, підтримуюча доза – 100–200 мг на добу. Тривалість лікування становить 7–21 день (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

–В Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200–400В мг у 1-й день, підтримуюча доза – 100–200В мг на добу. Тривалість лікування становить 14–30В днів (до досягнення ремісії), але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

– Кандидурія: рекомендована доза становить 200–400В мг на добу протягом 7–21В дня. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування може бути збільшена.

– Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50В мг/добу протягом 14В днів.

–В Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить
50–100В мг на добу. Тривалість лікування становить до 28В днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або при зниженні імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.

– Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить
100–200В мг на добу або 200В мг 3В рази на тиждень. Тривалість лікування необмежена для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропею. Рекомендована доза становить 200–400В мг. Лікування потрібно розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропе та продовжувати протягом 7В днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм³.

Генітальні кандидози.

– Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150В мг одноразово.

– Лікування та профілактика рецидивуючих вагінальних кандидозів (4 або більше рецидивів захворювання на рік): рекомендована доза становить 150В мг 1 раз у 3 дні. Усього потрібно застосувати 3В дози (1-йВ день, 4-й день та 7-й день). Після цього треба застосовувати підтримуючу дозу 150В мг 1В раз на тиждень протягом 6В місяців.

Дерматомікози.

– Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150В мг 1В раз на тиждень або 50В мг 1В раз на добу. Тривалість лікування становить 2–4В тижні. Лікування мікозу стоп може тривати до 6В тижнів.

– Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300–400В мг 1В раз на тиждень протягом 1–3В тижнів або 50В мг на добу протягом 2–4В тижнів.

– Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150В мг 1В раз на тиждень. Лікування треба продовжувати поки на місці інфікованого нігтя не виросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай необхідно 3–6В місяців та 6–12В місяців відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.

Пацієнти літнього віку.

Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Флуконазол виводиться переважно із сечею у незміненому стані. При разовому застосуванні коригувати дозу флуконазолу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушеннями функції нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у 1-й день лікування слід застосовувати початкову дозу 50–400В мг залежно від терапевтичних показань. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до таблиці 1.

Таблиця 1

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Відсоток від рекомендованої дози
> 50	100В %
≤ 50 (без гемодіалізу)	50В %
Гемодіаліз	100В % після кожного гемодіалізу

Пацієнти, які перебувають на регулярному гемодіалізі, повинні отримувати 100В % рекомендованої дози після кожного гемодіалізу. У день, коли гемодіаліз не проводиться, пацієнт повинен отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти із порушеннями функції печінки.

Флуконазол треба застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функції печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо (див.В розділи «Особливості застосування» та «Побічні реак).

Діти.

Застосовувати препарат можна дітям віком від 5В років.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400В мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих, тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Препарат застосовувати 1В раз на добу.

Дозування препарату дітям із порушеннями функції нирок наведено вище. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю.

Діти віком від 12В років.

Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити, яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу вищий порівняно з дорослими. Застосування доз 100, 200 та 400В мг дорослим та доз 3, 6 та 12В мг/кг дітям призводить до досягнення співставної системної експозиції.

Ефективність та безпека застосування флуконазолу для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17В років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Діти віком від 5 до 11В років.

Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6В мг/кг/добу, підтримуюча доза – 3В мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати у 1-й день з метою швидшого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози, криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6–12В мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6В мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить
3–12В мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропе (див. дози для дорослих).

Діти.

Застосовувати препарат можна дітям віком від 5 років.

В 

Передозування.

Симптоми: галюцинації та параноїдальна поведінка.

Лікування: симптоматичне (у тому числі промивання шлунка й підтримуюча терапія). Флуконазол виводиться переважно з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3В години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50В %.

В 

Побічні реакції.

Повідомляли про медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS), асоційовану зі застосуванням флуконазолуВ (див. розділ «Особливості застосування»).

НайчастішеВ (від ≥1/100 до <1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль, біль у животі, діарея, нудота, блювання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази кровіВ та висипання

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто:В анемія.

Рідко:В агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Рідко:В анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування.

Нечасто:В зниження апетиту.

Рідко:В гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

З боку психіки.

Нечасто:В безсоння, сонливість.

З боку нервової системи.

Часто:В головний біль.

Нечасто:В судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку.

Рідко:В тремор.

З боку органів слуху та рівноваги.

Нечасто:В вертиго.

З боку серця.

Рідко:В пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QTВ (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто:В біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання.

Нечасто:В запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи.

Часто: підвищення рівнів АЛТ, АСТ, лужної фосфатази в кровіВ (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто:В холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубінуВ (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко:В печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураженняВ (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто:В висипанняВ (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто:В свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділенняВ (див. розділ «Особливості застосування»).

Рідко:В токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеціяВ (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота невідома:В медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто:В міалгія.

Загальні порушення та реакції у місці введення.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти

Частота та характер побічних реакцій та відхилень лабораторних показників у дітей, які фіксувалися під час клінічних досліджень, крім генітального кандидозу, є порівнянними з такими у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу продовжувати контролювати співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про всі підозрювані побічні реакції через національну систему звітності та заявнику через форму зворотного зв’язку на вебсайті:В https://kusum.ua/pharmacovigilance/.

В 

Термін придатності. 4В роки.

В 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25В °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

В 

Упаковка.

По 4В таблетки у стрипі або блістері; по 1 стрипу або блістеру в картонній упаковці.

В 

Категорія відпуску.

За рецептом.

В 

Виробник.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

В 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № М-3, Індор Спешел Ікономік Зоун, Фейз-ІІ, Пітампур, Діст. Дхар, Мадхья Прадеш, Пін 454774, Індія/

Plot No. M-3, Indore Special Economic Zone, Phase-II, Pithampur, Distt. Dhar, Madhya Pradesh, Pin 454774, India.

В