ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Розувастатин-Тева

(Rosuvastatin-Teva)

Склад:

діюча речовина: розувастатин (у вигляді розувастатину кальцію);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить розувастатину 5 мг або 10 мг, або 20 мг у вигляді розувастатину кальцію 5,21 мг або 10,42 мг, або 20,83 мг відповідно.

допоміжні речовини:

ядро: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кросповідон (Тип B), гідроксипропілцелюлоза, натрію гідрокарбонат, магнію стеарат;

плівкова оболонка:

таблетки по 5 мг: лактози моногідрат, гіпромелоза 2910/6cP, титану діоксид (E 171), триацетин, заліза оксид жовтий (E 172);

таблетки по 10 мг, 20 мг: лактози моногідрат, гіпромелоза 2910/6cP, титану діоксид (E 171), триацетин, заліза оксид червоний (E 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: круглі двоопуклі таблетки жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, гладкі з обох сторін;

таблетки по 10 мг: круглі двоопуклі таблетки рожевого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з лінією розлому з однієї сторони та гладкі з іншої сторони;

таблетки по 20 мг: круглі двоопуклі таблетки рожевого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з лінією розлому з однієї сторони та гладкі з іншої сторони.

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Розувастатин — це селективний та конкурентний інгібітор
ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює
3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник холестерину (ХС). Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів ХС.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Фармакодинамічна дія. Розувастатин знижує підвищений рівень ХС ЛПНЩ, загального ХС та тригліцеридів (ТГ) і підвищує рівні ХС ЛПВЩ. Він також зменшує рівні апоВ, ХС‑неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень апоА-І (таблиця 1). Розувастатин також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС‑неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І.

Таблиця 1

Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією типу IIa та IІb

(відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з початковим рівнем)

Доза	N	ХС-ЛПНЩ	Загальний ХС	ХС-ЛПВЩ	ТГ	ХС-неЛПВЩ	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	–7	–5	3	–3	–7	–3	0
5	17	–45	–33	13	–35	–44	–38	4
10	17	–52	–36	14	–10	–48	–42	4
20	17	–55	–40	8	–23	–51	–46	5
40	18	–63	–46	10	–28	–60	–54	0

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування лікарського засобу, 90 % максимального ефекту — через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та триває надалі.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл. Розувастатин значною мірою захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу ХС та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм. Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення. Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмоктана та невсмоктана діюча речовина), решта – з сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення із плазми становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу лікарського засобу із плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації — 21,7 %). Печінкове захоплення розувастатину, як і інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, відбувається з участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність. Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до дози. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Вік та стать. Не спостерігалося клінічного значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців.

Расова приналежність. Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та C_max приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індійців медіанні значення AUC та C_max підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок. У дослідженні у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту в осіб зі легкою чи помірною недостатністю відзначено не було. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази, а рівні N-десметил-метаболіту в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки. У дослідженні пацієнтів із різними ступенями порушення функцій печінки ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда — П’ю. Однак у двох пацієнтів, у яких стан печінки оцінювався 8 та 9 за шкалою Чайлда — П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю, відсутній.

Генетичний поліморфізм. Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, зокрема і розувастатину, відбувається з участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування у клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу лікарського засобу.

Діти. Два дослідження фармакокінетики розувастатину (таблеток) у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років або від 6 до 17 років (загалом 214 пацієнтів) показали, що експозиція препарату в дітей нижча або подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Експозиція розувастатину була передбачуваною щодо дози та тривалості прийому протягом більш ніж 2 роки спостережень.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 6 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, зокрема із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти і застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

Дорослим, підліткам та дітям віком від 6 років із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Протипоказання.

Лікарський засіб Розувастатин-Тева протипоказаний:

– пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу;

– пацієнтам з активним захворюванням печінки, у тому числі невідомої етіології, стійкими підвищеннями сироваткових трансаміназ та будь-якими підвищеннями трансаміназ у сироватці крові, що втричі перевищують верхню межу норми (ВМН);

– пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

– пацієнтам із міопатією;

– пацієнтам, які одночасно отримують комбінацію софосбувір/велпатасвір/воксилапревір;

– пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин;

– в період вагітності або годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать: помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв), гіпотиреоз, наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань, наявність в анамнезі міотоксичності на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів, зловживання алкоголем, ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації лікарського засобу в плазмі крові, належність до монголоїдної раси, супутнє застосування фібратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив супутніх лікарських засобів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків. Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, зокрема печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові та збільшення ризику міопатії.

У період супутнього застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин. Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину. Наприклад, у фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC і C_max розувастатину приблизно в 3 і 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину і деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози розувастатину, з огляду на очікуване зростання його експозиції.

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби. Одночасне застосування розувастатину і гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази. Зважаючи на дані спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, імовірно за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо.

Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів. Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Одночасне застосування 10 мг розувастатину і 10 мг езетимібу пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза. Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином і езетимібом, що може призвести до небажаних явищ.

Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі прийому антацидних засобів через 2 години після розувастатину. Клінічну значущість цієї взаємодії не вивчали.

Одночасне застосування розувастатину й еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а C_max — на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином і флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Тикагрелор може впливати на ниркову екскрецію розувастатину, збільшуючи ризик його накопичення. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випадках сумісне застосування тикагрелору та розувастатину призводило до зниження функції нирок, підвищення рівня креатинкінази та рабдоміолізу.

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

За необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозицію розувастатину, його дозу потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція лікарського засобу (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування розувастатину слід розпочинати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування препаратів, що взаємодіють із лікарським засобом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні з комбінацією ритонавір/атазанавір — 10 мг (збільшення в 3,1 раза).

Якщо лікарський засіб збільшує AUC розувастатину менш ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватися обережності при збільшенні дози розувастатину до понад 20 мг.

Таблиця 2

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC; в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Збільшення AUC розувастатину в 2 рази або більше, ніж у 2 рази
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревір (100 мг) один раз на добу протягом 15 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців	10 мг один раз на добу, 10 днів	↑ 7,1 раза
Даролутамід 600 мг двічі на добу, 5 днів	5 мг, одноразова доза	↑ 5,2 раза
Регорафеніб 160 мг один раз на добу, 14  днів	5 мг, одноразова доза	↑ 3,8 раза
Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 3,1 раза
Велпатасвір 100 мг один раз на добу	10 мг, одноразова доза	↑ 2,7 раза
Омбітасвір 25 мг/паритапревір 150 мг/ ритонавір 100 мг один раз на добу/ дасабувір 400 мг двічі на добу, 14 днів	5 мг, одноразова доза	↑ 2,6 раза
Гразопревір 200 мг/елбасвір 50 мг один раз на добу, 11 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 2,3 раза
Глекапревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг один раз на добу, 7 днів	5 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 2,2 раза
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 17 днів	20 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 2,1 раза
Клопідогрель 300 мг, потім 75 мг через 24  години	20 мг, одноразова доза	↑ 2 рази
Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів	80 мг, одноразова доза	↑ 1,9 раза
Збільшення AUC розувастатину менше ніж у 2 рази
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Ельтромбопаг 75 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 1,6 раза
Дарунавір 600 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 7 днів	10 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 1,5 раза
Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг двічі на добу, 11 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг двічі на добу	Невідомо	↑ 1,4 раза
Ітраконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 1,4 раза **
Езетиміб 10 мг один раз на добу, 14 днів	10 мг один раз на добу, 14 днів	↑ 1,2 раза **
Зниження AUC розувастатину
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу, 7 днів	80 мг, одноразова доза	↓ 20 %
Байкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів	20 мг, одноразова доза	↓ 47 %

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, зменшення — ↓.

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, в таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Лікарські засоби/комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на співвідношення AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг 7 днів; фенофібрат 67 мг 7 днів 3 рази на добу; флуконазол 200 мг 11 днів 1 раз на добу; фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 8 днів 2 рази на добу; кетоконазол 200 мг 7 днів 2 рази на добу; рифампін 450 мг 7 днів 1 раз на добу; силімарин 140 мг 5 днів 3 рази на добу.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС.
У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ). Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення рівнів препаратів в плазмі крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики лікарських засобів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин і ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і добре переносилася.

Інші лікарські засоби

За даними спеціальних досліджень взаємодії, клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводилися. Ризик розвитку міопатії, у т.ч. з рабдоміолізом, може підвищуватися при одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний, або обидва) дотепер невідомий. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (зокрема летальні) у пацієнтів, які отримували таку комбінацію. Якщо системне лікування фузидовою кислотою необхідне, застосування розувастатину слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою.

Діти. Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Особливості застосування.

Вплив на нирки. Протеїнурія (виявлена у результаті аналізу за тест-смужками) переважно канальцевого походження, і у більшості випадків тимчасова або інтермітуюча, спостерігалася у пацієнтів, які застосовували високі дози розувастатину, зокрема 40 мг. Протеїнурія не була маркером розвитку гострого або прогресуючого захворювання нирок. Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають лікарський засіб у дозі 40 мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Порушення з боку скелетної мускулатури (наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз) спостерігалися у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Дуже рідко випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії, тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговий період була вищою при дозі 40 мг.

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або при наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів.

Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують вихідне значення КК > 5 × ВМН, застосування розувастатину починати не слід.

Перед початком лікування. Розувастатин, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать: порушення функції нирок, гіпотиреоз, наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів, наявність в анамнезі міотоксичності на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів, вік > 70 років, зловживання алкоголем, ситуації, що можуть призвести до підвищення рівня лікарського засобу в плазмі крові, супутнє застосування фібратів. У таких пацієнтів ризик, пов’язаний із лікуванням, потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН), лікування розпочинати не слід.

У період лікування. Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або гарячкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування лікарського засобу слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 × ВМН). У разі зникнення симптомів і повернення рівня КК до норми можна поновити терапію розувастатином або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у безсимптомних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, зокрема розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня КК у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

У клінічних дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні лікарські засоби. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому застосовувати розувастатин у комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні розувастатину у комбінації із фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно з потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів.

Розувастатин не слід застосовувати разом із системними лікарськими засобами фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, для яких застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Зафіксовано випадки рабдоміолізу (зокрема летальні випадки) у пацієнтів, які отримували фузидову кислоту і статини у поєднанні. Пацієнту необхідно негайно звернутися до лікаря, якщо він відчує будь-які симптоми м’язової слабкості, болю або чутливості. Терапію статинами можна знову розпочати через 7 днів після останньої дози фузидової кислоти. В окремих випадках, коли потрібна тривала системна терапія фузидовою кислотою, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування розувастатину та фузидової кислоти слід розглядати тільки індивідуально, і під ретельним медичним наглядом.

Розувастатин не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (такими, як сепсис, гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).

Міастенія гравіс, очна міастенія. У кількох випадках повідомлялося, що статини спричиняють de novo або загострюють уже наявну міастенію гравіс чи очну міастенію. У разі посилення симптомів застосування лікарського засобу слід припинити. Повідомлялося про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.

Вплив на печінку. Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 місяці потому. Застосування розувастатину слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більш ніж втричі перевищує ВМН. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була вищою при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати терапію розувастатином.

Расова належність. Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси приблизно вдвічі порівняно з європейцями.

Інгібітори протеази. Підвищення системної експозиції розувастатину спостерігалося у пацієнтів, які застосовували розувастатин супутньо із різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід врахувати як користь від зниження рівня ліпідів при застосуванні розувастатину у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення рівня розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при титрації дози розувастатину. Одночасне застосування лікарського засобу з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скоригована.

Інтерстиціальна хвороба легень. Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень. До проявів можна віднести задишку, непродуктивний кашель і загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.

Цукровий діабет. Деякі факти свідчать, що статини, як клас, підвищують рівень глюкози в крові і у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку цукрового діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, при якому необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6–6,0 ммоль/л, ІМТ (індекс
маси тіла) > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити клінічний і біохімічний контроль згідно із національними настановами.

У дослідженні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % — у групі плацебо, переважно у пацієнтів з рівнем глюкози натще у діапазоні 5,6–6,9 ммоль/л.

Тяжкі шкірні побічні реакції. При застосуванні розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона (SJS) та медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними проявами (DRESS), які можуть загрожувати життю або призвести до летального наслідку. При призначенні розувастатину пацієнтам слід повідомляти про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій та ретельно спостерігати за ними. При появі ознак та симптомів, що вказують на ці реакції, застосування розувастатину слід негайно припинити та розглянути альтернативне лікування.

Якщо у пацієнта при застосуванні розувастатину розвинулася така серйозна реакція, як SJS або DRESS, лікування розувастатином у цього пацієнта не слід відновлювати будь-коли.

Діти. Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 6 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 2 роки. Після 2  років досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було.

У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК більш ніж у 10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих.

Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей лікарський засіб. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, вкриту плівковою оболонкою, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Лікарський засіб Розувастатин-Тева протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування лікарського засобу у період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє у період застосування цього лікарського засобу, лікування слід негайно припинити.

Розувастатин виділяється у молоко щурів. Даних щодо проникнення лікарського засобу в грудне молоко людини немає.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу розувастатину на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводили. Зважаючи на фармакодинамічні властивості, малоймовірно, що розувастатин впливатиме на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість виникнення запаморочення у період лікування.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої він повинен дотримуватися і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих настанов.

Лікарський засіб Розувастатин-Тева можна приймати у будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і переведених на лікарський засіб з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні ХС в кожного окремого пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також імовірність розвитку небажаних реакцій. За необхідності підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тижні. З огляду на те, що на тлі застосування лікарського засобу в дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при менших дозах, остаточно титрувати дозу до 40 мг варто лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та з високим ризиком серцево-судинних порушень (зокрема у хворих із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози 20 мг і які перебуватимуть під регулярним наглядом. На початку прийому лікарського засобу у дозі 40 мг рекомендований нагляд спеціалістів.

Профілактика серцево-судинних порушень

У дослідженні зниження ризику серцево-судинних порушень лікарський засіб застосовували у дозі 20 мг на добу.

Пацієнти літнього віку. Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком > 70 років становить 5 мг. Інша корекція дози з огляду на вік не потрібна.

Пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна. Рекомендована початкова доза для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок. Застосування розувастатину пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок протипоказано у будь-яких дозах.

У пацієнтів із порушеннями функцій печінки, що оцінювалися у 7 або менше балів за шкалою Чайлда — П’ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак у осіб із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю системна експозиція зростала. У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок. Досвід застосування лікарського засобу пацієнтам із порушеннями функцій печінки вище 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю відсутній. Розувастатин протипоказаний пацієнтам з активними захворюваннями печінки.

Расова належність. У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція лікарського засобу. Рекомендована початкова доза для пацієнтів монголоїдного походження становить 5 мг; доза 40 мг таким пацієнтам протипоказана.

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину. Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії. Рекомендована початкова доза для пацієнтів із факторами ризику розвитку міопатії становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана деяким із таких пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування. Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (в т.ч. рабдоміолізу) зростає при супутньому застосуванні розувастатину із певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати його концентрацію у плазмі крові внаслідок взаємодії із цими транспортними білками (наприклад циклоспорином та певними інгібіторами протеази, в тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром). По можливості, слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та, у разі необхідності, тимчасово перервати терапію розувастатином. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів із розувастатином уникнути неможливо, слід зважити користь та ризик від супутнього застосування та ретельно підібрати дозу розувастатину.

Діти.

Застосування лікарського засобу дітям має проводити лише спеціаліст.

Діти та підлітки віком від 6 до 17 років (стадія за Таннером ˂ ІІ–V)

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу.

• Звичайна доза для дітей віком від 6 до 9 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 5 мг до 10 мг перорально 1 раз на добу. Безпека та ефективність застосування доз більше 10 мг у цій популяції не досліджувалися.

• Звичайна доза для дітей віком від 10 до 17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 5 мг до 20 мг перорально 1 раз на добу. Безпека та ефективність застосування доз більше 20 мг у цій популяції не досліджувалися.

Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей. Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Рекомендована максимальна доза для дітей віком від 6 до 17 років із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 20 мг 1 раз на добу.

Рекомендована початкова доза становить від 5 мг до 10 мг 1 раз на добу залежно від віку, маси тіла та попереднього застосування статинів. Підвищувати до максимальної дози 20 мг 1 раз на добу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості препарату, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей. Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування.

Досвід лікування цієї популяції у дозах більше 20 мг обмежений. Таблетки по 40 мг не застосовують дітям.

Діти віком до 6 років

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям віком до 6 років не вивчалися. Таким чином, розувастатин не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років.

Передозування.

Специфічного лікування передозування немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та, за необхідності, вжити підтримуючих заходів. Потрібно контролювати функції печінки та рівні КК. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

Побічні реакції.

Побічні реакції, що відзначаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові. У контрольованих клінічних дослідженнях менше 4 % пацієнтів, які застосовували розувастатин, вийшли із дослідження через побічні реакції.

Нижче наведено профіль побічних реакцій на розувастатин за даними клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстраційного застосування. Небажані реакції класифіковані за частотою та системами органів. За частотою небажані реакції розподілені таким чином: часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи. Рідко: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи. Рідко: реакції гіперчутливості, в тому числі ангіоневротичний набряк.

Ендокринні розлади. Часто: цукровий діабет¹.

Психічні розлади. Частота невідома: депресія.

З боку нервової системи. Часто: головний біль, запаморочення. Дуже рідко: полінейропатія, втрата пам’яті. Частота невідома: периферична нейропатія, розлади сну (зокрема безсоння та нічні кошмари), міастенія гравіс.

З боку органів зору. Частота невідома: очна міастенія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння. Частота невідома: кашель, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту. Часто: запор, нудота, абдомінальний біль. Рідко: панкреатит. Частота невідома: діарея.

З боку гепатобіліарної системи. Рідко: підвищення рівня печінкових трансаміназ. Дуже рідко: жовтяниця, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини. Нечасто: свербіж, висип, кропив’янка. Частота невідома: синдром Стівенса — Джонсона, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними проявами (DRESS).

З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини. Часто: міалгія. Рідко: міопатія (у тому числі міозит), рабдоміоліз, вовчакоподібний синдром, розриви м’язів. Дуже рідко: артралгія. Частота невідома: порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами, імуноопосередкована некротизуюча міопатія.

З боку нирок та сечовидільної системи. Дуже рідко: гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз. Дуже рідко: гінекомастія.

Загальні розлади та стан місця введення. Часто: астенія. Частота невідома: набряк.

¹ Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА, частота побічних реакцій має тенденцію до дозозалежності.

Вплив на нирки. Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками, переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які застосовували розувастатин. Зміни вмісту білка у сечі від нуля або слідів до значення ++ або більше спостерігалися у < 1 % пацієнтів періодично при застосуванні лікарського засобу в дозах 10 та 20 мг і у приблизно 3 % — при дозі 40 мг. Невелике збільшення частоти зміни вмісту від нуля або слідів до значення + спостерігалося при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень, на даний час не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок. На тлі застосування розувастатину відзначено випадки гематурії; за наявними даними частота її мала.

Вплив на скелетну мускулатуру. Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах > 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; в більшості випадків явище було слабким, безсимптомним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (> 5 × ВМН), лікування слід припинити.

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, безсимптомним та тимчасовим.

На тлі застосування деяких статинів повідомлялося про статеву дисфункцію, окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні. Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) вища при застосуванні розувастатину в дозі 40 мг.

Діти. Підвищення рівня КК > 10 × ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52‑тижневому клінічному дослідженні з участю дітей та підлітків порівняно з дорослими. Проте профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності препарату слід повідомляти за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Тева Фарма С.Л.У.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Полігоно Індастріал Мальпіка с/С № 4, 50016, Сарагоса, Іспанія.