ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства охорони здоров’я України

__________ № ______

Реєстраційне посвідчення

№ UA/18814/01/01

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛОГУФЕН^®

(LOGUFEN^®)

Склад:

діюча речовина: леветирацетам (levetiracetam);

1 мл розчину містить леветирацетаму 100 мг;

допоміжні речовини: мальтит рідкий (Е 965), метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), гліцерин, калію ацесульфам (Е 950), кислота лимонна безводна, натрію цитрат, натрію дигідрофосфат, дигідрат, натрію гідроксид, смакова добавка «Лимон», вода очищена.

Лікарська форма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин із характерним запахом.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Леветирацетам є похідною піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Механізм дії

Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений. На підставі проведених досліджень inВ vitro та in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са²⁺ шляхом часткового пригнічення току через Са²⁺-канали N-типу та зниження вивільнення Ca²⁺ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- (Оі-аміномасляна кислота) та гліцин-регульованого струму, зумовлене дією цинку та ОІ-карболінами. Крім того, у процесі досліджень in vitro леветирацетам зв’язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв’язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість (у ранговому порядку) леветирацетаму та відповідних аналогів з білком синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.

Фармакодинамічні ефекти

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинно генералізованих нападів у тварин, не виявляючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

У людини активність препарату підтверджена як щодо парціальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви / фотопароксизмальна реакція), що свідчить про широкий спектр фармакологічного профілю леветирацетаму.

Клінічна ефективність і безпека

Додаткова терапія при лікуванні парціальних нападів з вторинною генералізацією або без неї у дорослих та дітей віком від 1 місяця з епілепсією

Ефективність леветирацетаму у дорослих була продемонстрована у трьох подвійних сліпих плацебоконтрольованих дослідженнях при застосуванні лікарського засобу в дозах 1000,
2000 або 3000 мг на добу, розподілених на два прийоми, з тривалістю лікування до 18В тижнів. У зведеному аналізі частка пацієнтів, які досягли зниження середньотижневої частоти парціальних нападів на в‰ҐВ 50 % порівняно з початковим рівнем на етапі стабільної дози (12–14-й тиждень лікування), становила 27,7В %, 31,6В % та 41,3В % у групах, що отримували леветирацетам у дозах 1000, 2000 та 3000 мг відповідно порівняно з 12,6В % у групі плацебо.

Педіатрична популяція

Ефективність леветирацетаму у дітей віком від 4 до 16 років була встановлена у подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні, яке включало 198 пацієнтів і тривало 14В тижнів. У цьому дослідженні пацієнти отримували леветирацетам у фіксованій дозі 60В мг/кг маси тіла на добу, розподіленій на два прийоми. Частка пацієнтів, які досягли зниження середньотижневої частоти парціальних нападів на в‰ҐВ 50 % порівняно з початковим рівнем, становила 44,6В % у групі леветирацетаму та 19,6В % у групі плацебо. За умови подальшого довготривалого лікування 11,4В % пацієнтів були вільними від нападів протягом щонайменше 6 місяців, а 7,2В % — протягом щонайменше 1 року.

Ефективність леветирацетаму у дітей віком від 1 місяця до 4 років була встановлена у подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні, яке включало 116 пацієнтів і тривало 5 днів. У цьому дослідженні пацієнтам призначали пероральний розчин леветирацетаму у добових дозах 20, 25, 40 або 50 мг/кг маси тіла залежно від віку відповідно до передбаченої схеми титрації. Для дітей віком від 1 місяця до 6 місяців застосовували дозу 20 мг/кг/добу з титрацією до 40 мг/кг/добу, а для дітей віком від 6 місяців до 4 років — дозу 25 мг/кг/добу з титрацією до 50 мг/кг/добу. Загальну добову дозу застосовували у два прийоми.

Основним показником ефективності був показник відповіді на лікування (відсоток пацієнтів зі зниженням середньої добової частоти парціальних нападів на в‰ҐВ 50 % порівняно з початковим рівнем), який оцінювався засліпленим центральним експертом за допомогою 48-годинного відео-ЕЕГ-дослідження. Аналіз ефективності включав 109 пацієнтів, які мали щонайменше відео-ЕЕГ тривалістю 24 години як у початковому періоді, так і в періоді оцінки. Респондентами вважалися 43,6В % пацієнтів, які отримували леветирацетам, та 19,6В % пацієнтів, які отримували плацебо.

Отримані результати були узгодженими між віковими групами. За умови подальшого довготривалого лікування 8,6В % пацієнтів не мали нападів протягом щонайменше 6 місяців, а 7,8В %В — протягом щонайменше 1 року.

У плацебоконтрольованих клінічних дослідженнях леветирацетам застосовували у 35 дітей віком до 1 року з парціальними нападами, з яких лише 13 були віком менше 6 місяців.

Монотерапія при лікуванні парціальних нападів із вторинною генералізацією або без неї у пацієнтів віком від 16 років із вперше діагностованою епілепсією

Ефективність леветирацетаму як монотерапії була встановлена у подвійному сліпому рандомізованому дослідженні з паралельними групами за дизайном не меншої ефективності порівняно з карбамазепіном пролонгованого вивільнення (ПВ), у якому взяли участь 576 пацієнтів віком від 16 років із вперше або нещодавно діагностованою епілепсією. Пацієнти мали лише неспровоковані парціальні напади або генералізовані тоніко-клонічні напади. Пацієнтів було рандомізовано для лікування карбамазепіном ПВ у дозі
400–1200В мг/добу або леветирацетамом у дозі 1000–3000 мг/добу; тривалість лікування становила до 121 тижня залежно від клінічної відповіді.

Відсутність нападів протягом шести місяців була досягнута у 73,0В % пацієнтів, які отримували леветирацетам, та у 72,8В % пацієнтів, які отримували карбамазепін ПВ; скоригована абсолютна різниця між групами лікування становила 0,2В % (95В % ДІ:
від –7,8 до 8,2). Понад половина учасників дослідження залишалися без нападів протягом

12 місяців (56,6В % у групі леветирацетаму та 58,5В % у групі карбамазепіну ПВ).

У дослідженні, що відображало клінічну практику, в обмеженої кількості пацієнтів, які відповіли на додаткову терапію леветирацетамом, була можливою відміна супутньої протиепілептичної терапії (36 дорослих пацієнтів із 69).

Додаткова терапія у лікуванні міоклонічних нападів у дорослих та дітей віком від 12 років із ювенільною міоклонічною епілепсією

Ефективність леветирацетаму була встановлена у подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні тривалістю 16 тижнів у пацієнтів віком від 12 років з ідіопатичною генералізованою епілепсією, що проявлялася міоклонічними нападами при різних синдромах. Більшість пацієнтів мали ювенільну міоклонічну епілепсію.

У цьому дослідженні леветирацетам застосовували у дозі 3000 мг на добу, розподіленій на два прийоми.

У 58,3В % пацієнтів, які отримували леветирацетам, та у 23,3В % пацієнтів, які отримували плацебо, було досягнуто щонайменше 50В % зменшення кількості днів з міоклонічними нападами на тиждень. За умови подальшого тривалого лікування 28,6В % пацієнтів не мали міоклонічних нападів протягом щонайменше 6 місяців, а 21,0В % — протягом щонайменше 1 року.

Додаткова терапія при лікуванні первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів у дорослих та дітей віком від 12 років з ідіопатичною генералізованою епілепсією

Ефективність леветирацетаму була встановлена у 24-тижневому подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні, яке включало дорослих та обмежену кількість дітей з ідіопатичною генералізованою епілепсією з первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами (ПГТКН) при різних епілептичних синдромах (ювенільна міоклонічна епілепсія, ювенільна абсансна епілепсія, дитяча абсансна епілепсія або епілепсія з нападами типу Grand Mal при пробудженні).

У цьому дослідженні леветирацетам застосовували у дозі 3000 мг на добу у дорослих і дітей віком від 12 до 17 років або 60 мг/кг на добу у дітей віком від 2 до 11 років, розподіленій на два прийоми. У 72,2В % пацієнтів, які отримували леветирацетам, та у 45,2В % пацієнтів, які отримували плацебо, було досягнуто зниження частоти ПГТКН на в‰ҐВ 50В % на тиждень. За умови подальшого тривалого лікування 47,4В % пацієнтів не мали тоніко-клонічних нападів протягом щонайменше 6 місяців, а 31,5 % — протягом щонайменше 1 року.

Фармакокінетика

Леветирацетам відзначається високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика носить лінійний характер та характеризується низькою між- та інтрасуб’єктною варіабельністю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси або циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рівні препарату у плазмі крові можна передбачити, виходячи з пероральної дози леветирацетаму, вираженої у міліграмах на кілограм маси тіла. Тому відстежувати плазмові рівні леветирацетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату у слині і плазмі крові (співвідношення концентрацій у слині / плазмі крові коливалося від 1 до 1,7 після прийому таблеток для перорального застосування та через 4 години після прийому орального розчину).

Дорослі та діти віком від 12 до 17 років

Всмоктування

Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність становить майже 100 %. Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через 2 дні застосування препарату 2 рази на добу. C_max зазвичай становить 31В мкг/мл та 43 мкг/мл після одноразової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг 2 рази на добу відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.

Розподіл

Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значною мірою не зв’язуються з білками плазми крові (<10 %). Об’єм розподілу леветирацетаму становить від 0,5 до 0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному об’єму води в організмі.

Метаболізм

Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24В % дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту — ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великій кількості тканин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6В % від дози), другий — внаслідок розімкнення піролідонового кільця (0,9В % від дози).

Інші невизначені компоненти становили лише 0,6В % від дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму або його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У процесі досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ печінкового цитохрому Р450 людини (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 і UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам проявляв слабкий вплив або ж зовсім не впливав на CYP1A2, SULT1E1 або UGT1A1.

Леветирацетам спричиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4.

Дані in vitro та in vivo щодо взаємодії з пероральними контрацептивами, дигоксином і варфарином вказують на те, що в умовах in vivo значущої індукції ферментів не очікується. Тому взаємодія леветирацетаму з іншими лікарськими засобами або навпаки малоймовірна.

Виведення

Період напіввиведення препарату з плазми крові у дорослих становив 7 ± 1 год і не залежав від дози, шляху введення або повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Основна кількість препарату, в середньому 95В % дози, виводилася із сечею (приблизно 93В % дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводилося лише 0,3В % дози.

Кумулятивне виведення зі сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило 66В % та 24В % від дози відповідно в перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом гломерулярної фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції додатково до гломерулярної фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює із кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку період напіввиведення зростає приблизно на 40В % (10–11 годин). Це пов’язано з порушеннями функції нирок у даної популяції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримувальну добову дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввиведення становив приблизно 25 годин у період між сеансами діалізу та 3,1 години під час проведення діалізу. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу фракційно виводилося 51В % леветирацетаму.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки відповідних змін кліренсу леветирацетаму не спостерігалося. У більшості пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму знижувався більше ніж на 50В % через супутнє порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Педіатрична популяція

Діти віком від 4 до 12 років. Після застосування одноразової дози (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію (віком від 6 до 12 років), період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс, відкоригований з урахуванням маси тіла, був приблизно на 30В % вищим, ніж у дорослих пацієнтів з епілепсією. Після повторного перорального застосування (20–60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (віком від 4 до 12 років) леветирацетам всмоктувався швидко. C_max досягалася через 0,5–1 годину після прийому дози. C_max та площа під фармакокінетичною кривою «концентрація — час» (AUC) зростали лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин, видимий загальний кліренс — 1,1В мл/хв/кг.

Діти віком від 1 місяця до 4 років. Після застосування одноразової дози (20В мг/кг) орального розчину 100 мг/мл у хворих на епілепсію дітей (віком від 1 місяця до 4 років) леветирацетам всмоктувався швидко, C_max спостерігалася приблизно через 1 годину після прийому дози препарату. Фармакокінетичні показники свідчать, що період напіввиведення був коротшим (5,3 години), ніж у дорослих (7,2 години), а видимий кліренс швидшим (1,5 мл/хв/кг), ніж у дорослих (0,96 мл/хв/кг).

Результати іншого популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного у пацієнтів віком від 1 місяця до 16 років, свідчать про значну кореляцію маси тіла з видимим кліренсом (кліренс зростав при збільшенні маси тіла) та видимим об’ємом розподілу. Вік також впливав на обидва параметри. Цей ефект був більш виражений у дітей молодшого віку, зі збільшенням віку дітей зменшувався та був незначним у дітей віком приблизно 4 років.

Дані обох популяційних фармакокінетичних аналізів свідчать про зростання видимого кліренсу леветирацетаму приблизно на 20В % при супутньому застосуванні ферментіндукуючих протиепілептичних препаратів.

Клінічні характеристики

Показання

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:

- парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при лікуванні:

- парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 1В місяця, хворих на епілепсію;

-В В В В В В В В В міоклонічних судом у дорослих і дітей віком від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;

-В В В В В В В В В первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів у дорослих і дітей віком від 12В років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказання

Підвищена чутливість до леветирацетаму або до інших похідних піролідону, а також до будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Протиепілептичні препарати

Леветирацетам не впливає на сироваткові концентрації інших протиепілептичних препаратів (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон), а вони, зі свого боку, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Як і у дорослих, у пацієнтів дитячого віку, які отримували леветирацетам у дозах до 60В мг/кг/добу, не виявлено клінічно значущих лікарських взаємодій.

Додаткова терапія з пероральним застосуванням леветирацетаму не впливала на рівноважні сироваткові концентрації одночасно застосованих карбамазепіну та вальпроату. Водночас дані свідчать, що у дітей, які приймають ферментіндукуючі протиепілептичні засоби, кліренс леветирацетаму приблизно на 20вЂЇ% вищий. Корекція дози не потрібна.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) блокує секрецію ниркових канальців та пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не впливає на кліренс самого леветирацетаму. Концентрації цього метаболіту залишаються низькими.

Метотрексат

Повідомлялося, що одночасне застосування леветирацетаму і метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшенняВ /В подовження концентрації метотрексату в крові до потенційно токсичних рівнів. У пацієнтів, які отримують лікування двома препаратами одночасно, слід ретельно контролювати рівні метотрексату та леветирацетаму в крові.

Пероральні контрацептиви та фармакокінетичні взаємодії з іншими препаратами

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінював фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні лютеїнізуючого гормону та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не впливав на фармакокінетику дигоксину і варфарину; протромбіновий час залишався незміненим. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби і варфарин, зі свого боку, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Проносні засоби

В окремих випадках повідомляли про зниження ефективності леветирацетаму при одночасному застосуванні осмотичного проносного засобу макроголу з пероральним леветирацетамом. Тому не слід приймати макрогол перорально протягом одї години до та протягом одї години після прийому леветирацетаму.

Їжа та алкоголь

Ступінь всмоктування леветирацетаму не залежить від їжі, але швидкість всмоктування дещо знижена у разі прийому разом з їжею. Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

Особливості застосування

Ниркова недостатність

Пацієнти з нирковою недостатністю можуть потребувати корекції дози леветирацетаму. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як визначати дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гостре ураження нирок

Застосування леветирацетаму дуже рідко супроводжувалося гострим ураженням нирок, час до виникнення якого коливався від декількох днів до декількох місяців.

Кількість клітин крові

Були описані рідкі випадки зниження кількості клітин крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія і панцитопенія) у зв’язку зі застосуванням леветирацетаму, зазвичай на початку лікування. Рекомендується проводити повний аналіз кількості клітин крові пацієнтам, у яких спостерігається значна слабкість, гарячка, рецидивні інфекції або порушення згортання крові (див. розділ «Побічні реак).

Суїцид

У пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними препаратами (у т. ч. леветирацетамом), відзначалися випадки суїциду, спроб суїциду, суїцидальних думок та поведінки. Метааналіз результатів рандомізованих плацебоконтрольованих випробувань протиепілептичних лікарських засобів показав деяке збільшення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення такого ризику не вивчений. У зв’язку з наявністю такого ризику стан пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресії та/або суїцидальних думок та поведінки і при необхідності коригувати лікування. Пацієнтів (або їх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії та/або суїцидальних думок чи поведінки своєму лікарю.

Аномальна та агресивна поведінка

Леветирацетам може викликати психотичні симптоми і порушення поведінки, включаючи дратівливість та агресивність. Пацієнтів, які отримують лікування леветирацетамом, слід контролювати щодо розвитку ознак психічних розладів, а саме істотних змін настрою та/або характеру. При появі такої поведінки потрібно провести корекцію терапії або розглянути питання щодо поступового припинення застосування леветирацетаму. При необхідності припинення застосування препарату слід робити це згідно з рекомендаціями, наданими у розділі «Спосіб застосування та дози».

Посилення нападів

Як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, леветирацетам рідко може посилити частоту та тяжкість нападів. Про цей парадоксальний ефект здебільшого повідомляли протягом першого місяця після початку прийому або збільшення дози леветирацетаму, і він був оборотним після припинення прийому або зменшення дози. Пацієнтам слід порадити негайно звернутися до свого лікаря у разі загострення епілепсії. Наприклад, повідомлялося про відсутність ефективності або посилення судом у пацієнтів з епілепсією, пов’язаною з мутаціями альфа-субодиниці 8 натрієвого потенціалзалежного каналу (SCN8A).

Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі

У постмаркетинговий період повідомлялося про рідкі випадки подовження інтервалу QT на електрокардіограмі. Леветирацетам слід застосовувати з обережністю: пацієнтам із синдромом подовженого інтервалу QT; при одночасному застосуванні лікарських засобів, що впливають на інтервал QT; пацієнтам із відповідними захворюваннями серця чи порушеннями водно-електролітного балансу.

Діти

Наявні дані щодо пацієнтів дитячого віку не вказують на існування впливу на ріст та статеве дозрівання. Але віддалені наслідки щодо можливостей навчання, інтелекту, росту, ендокринних функцій, статевого дозрівання, репродуктивного потенціалу у дітей не вивчені.

Допоміжні речовини

Лікарський засіб містить метилпарабен (E 218) і пропілпарабен (E 216), що можуть спричиняти алергічні прояви (можливо, відстрочені). Також препарат містить мальтит рідкий, у зв’язку з чим слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб, у разі встановленої непереносимості деяких цукрів.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід надати відповідні рекомендації. Якщо жінка планує вагітність, лікування леветирацетамом потрібно переглянути. Як і при застосуванні всіх протиепілептичних засобів, слід уникати раптової відміни леветирацетаму, оскільки це може призвести до нападу судом, що може мати серйозні наслідки для жінки та ненародженої дитини. По можливості треба віддавати перевагу монотерапії, оскільки лікування декількома протиепілетичними засобами може бути пов’язане з вищим ризиком вроджених вад, ніж при застосуванні монотерапії, залежно від комбінації препаратів.

Вагітність

Велика кількість постмаркетингових даних, одержаних від вагітних жінок, які застосовували леветирацетам (більше 1800 жінок, серед яких 1500 жінок застосовували препарат протягом І триместру), не свідчить про підвищений ризик значних вроджених вад. Існує обмежена кількість даних про розвиток нервової системи дітей, які зазнали впливу монотерапії леветирацетамом in utero. Дані двох обсерваційних популяційних реєстрових досліджень, проведених переважно на одному й тому самому наборі даних у скандинавських країнах і які включали понад 1000 дітей, народжених від жінок з епілепсією, що внутрішньоутробно зазнали впливу монотерапії леветирацетамом, не свідчать про підвищений ризик розладів аутистичного спектра або інтелектуальної недостатності порівняно з дітьми, народженими від жінок з епілепсією, які не зазнали впливу ПЕП внутрішньоутробно. Середня тривалість спостереження за дітьми в групі леветирацетаму була коротшою, ніж у групі дітей, які не зазнали впливу жодного ПЕП (наприклад, 4,4 року проти 6,8 року в одному з досліджень).

Леветирацетам можна застосовувати протягом вагітності, якщо після ретельної оцінки це вважається клінічно необхідним. У такому разі рекомендується застосовувати найнижчу ефективну дозу. Фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності спостерігалося зниження концентрації леветирацетаму в плазмі крові. Це зниження більш виражене у ІІІ триместрі (до 60 % вихідної концентрації перед вагітністю). Вагітним жінкам, які отримують лікування леветирацетамом, слід забезпечити належний клінічний супровід.

Період годування груддю

Леветирацетам проникає у грудне молоко жінки. Тому годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати у період годування груддю, слід зважити користь і ризики лікування та важливість грудного вигодовування.

Вплив на репродуктивну функцію

Не виявлено впливу на репродуктивну функцію у тварин. Потенційний ризик для людини невідомий, тому що немає доступних клінічних даних.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Леветирацетам незначно або помірно впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість, запаморочення та інші симптоми, пов’язані з впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або у процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними, займаючись діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортними засобами та роботи з іншими механізмами, поки не буде встановлено, що їхня здатність займатися такою діяльністю не порушена.

Спосіб застосування та дози

Лікарський засіб застосовувати всередину, незалежно від прийому їжі. Розчин оральний можна приймати після розведення у склянці води або пляшці для годування. Після перорального застосування може відчуватися гіркий присмак леветирацетаму.

Парціальні напади

Рекомендована доза для монотерапії (пацієнти віком від 16 років) та додаткової терапії є однаковою та зазначена нижче.

Усі показання

Дорослі (в‰Ґ 18 років) та діти (від 12 до 17 років) з масою тіла від 50 кг

Початкова терапевтична доза становить по 500 мг 2 рази на добу. З дози можна починати у перший день лікування. Однак лікар може призначити нижчу початкову дозу 250 мг 2 рази на добу на основі оцінки зменшення частоти судом порівняно з потенційними побічними ефектами. Ця доза може бути збільшена до 500 мг 2 рази на добу через 2 тижні.

Залежно від клінічної відповіді та переносимості добову дозу можна збільшити до 1500 мг 2 рази на добу. Дозу можна збільшувати чи зменшувати на 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні.

Діти (від 12 до 17 років) із масою тіла менше 50 кг та діти віком від 1 місяця

Лікар повинен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозування та форму випуску залежно від маси тіла, віку та дози. Інформацію щодо корекції дозування залежно від маси тіла див. у підрозділі «Пацієнти дитячого віку» нижче.

Припинення лікування

У разі необхідності відміни лікування припинення прийому леветирацетаму рекомендується проводити поступово (наприклад, дорослим та дітям віком від 12 до
17 років з масою тіла від 50 кг зменшувати дозу на 500 мг двічі на добу кожні 2–4 тижні; дітям віком від 6 місяців з масою тіла менше 50 кг слід зменшувати дозу не більше ніж на 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні; дітям віком до 6 місяців дозу слід зменшувати не більше ніж на 7В мг/кг двічі на добу кожні два тижні).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (в‰Ґ 65 років)

Корекція дози пацієнтам літнього віку необхідна тільки у разі порушення функції нирок (див. розділ «Пацієнти з порушенням функції нирок» нижче).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Добову дозу леветирацетаму необхідно підбирати індивідуально.

Дорослим пацієнтам дозу препарату слід коригувати, як показано у таблиці 1 нижче. Для коригування дози необхідно визначити кліренс креатиніну пацієнта (КК) у мл/хв.

У дорослих та дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла 50 кг та більше КК в мл/хв можна розрахувати за рівнем креатиніну у сироватці крові (мг/дл) за такою формулою:

[140 – вік (роки)] Г— маса тіла (кг)

КК (мл/хв) = -------------------------------------------------------------- Г— 0,85 (для жінок).

72 Г— креатинін сироватки крові (мг/дл)

Потім КК скоригувати відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:

КК (мл/хв)

КК (мл/хв/1,73В м²) = --------------------------- Г—1,73.

ППТ пацієнта (м²)

Таблиця 1

Рекомендації щодо корекції дози для дорослих пацієнтів та дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла 50 кг та більше із порушенням функції нирок

Ступінь тяжкості ниркової недостатності

Кліренс креатиніну, (мл/хв/1,73В м²)

Режим дозування

Нормальна функція нирок

в‰Ґ 80

від 500 до 1500 мг 2 рази на добу

Легкий ступінь

50–79

від 500 до 1000 мг 2 рази на добу

Середній ступінь

30–49

від 250 до 750 мг 2 рази на добу

Тяжкий ступінь

<30

від 250 до 500 мг 2 рази на добу

Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі ⁽¹⁾)

–

від 500 до 1000 мг 1 раз на добу ⁽²⁾

⁽¹⁾У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 750В мг.

⁽²⁾Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 250–500 мг.

Для дітей з нирковою недостатністю дозу леветирацетаму необхідно коригувати відповідно до ниркової функції, оскільки кліренс леветирацетаму пов’язаний з нирковою функцією. Ця рекомендація ґрунтується на дослідженні за участю дорослих пацієнтів з порушенням ниркової функції.

Для дітей КК у мл/хв/1,73 м²можна розрахувати за рівнем креатиніну у сироватці (мг/дл), застосовуючи таку формулу (формула Шварца):

зріст (см) Г— ks

КК (мл/хв/1,73 м²) = ----------------------------------------------.

креатинін сироватки крові (мг/дл)

У доношених дітей віком до 1 року ks = 0,45; у дітей віком до 13 років та дітей жіночої статі віком від 12 до 17 років ks = 0,55; у дітей чоловічої статі віком від 12 до 17 років ks = 0,7.

Таблиця 2

Передозування

Симптоми

При передозуванні леветирацетаму спостерігалися сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, пригнічення свідомості, кома.

Лікування

У випадку гострого передозування необхідно промити шлунок або викликати блювання. Специфічного антидоту немає. При необхідності проводити симптоматичне лікування, у т.В ч. з використанням гемодіалізу (виводиться 60В % леветирацетаму та 74 % первинного метаболіту).

Побічні реакції

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як назофарингіт, сонливість, головний біль, підвищена втомлюваність і запаморочення. Профіль побічних явищ, що наводиться, ґрунтується на узагальнюючому аналізі даних плацебоконтрольованих клінічних випробувань. Ці дані доповнюються застосуванням леветирацетаму у відповідних розширених відкритих дослідженнях, а також постмаркетинговим досвідом. Профіль безпеки леветирацетаму зазвичай схожий у різних вікових групах (дорослі і діти) при застосуванні за різними встановленими показаннями при епілепсії.

Побічні реакції, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях (стосовно дорослих та дітей віком від 1 місяця) і протягом постмаркетингового періоду, перераховані в таблиці 5 за системами органів з визначенням їхньої частоти. Частота визначається таким чином: дуже часто (в‰Ґ1/10), часто (в‰Ґ1/100, <1/10), нечасто (в‰Ґ1/1000, <1/100), рідко (в‰Ґ1/10000, <1/1000) і дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 5

Системи органів за MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]

Частота побічних реакцій

дуже часто

часто

нечасто

рідко

дуже

рідко

Інфекції та інвазії

Назофа-рингіт

Інфекції

З боку крові та лімфатичної системи

Тромбоцито-пенія, лейкопенія

Нейтропенія, панцитопенія,

агранулоцитоз

З боку імунної системи

Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), гіперчутливість (включаючи ангіоневротичний набряк і анафілаксію)

Розлади харчування та обміну речовин

Анорексія

Збільшення маси тіла, зменшення маси тіла

Гіпонатріємія

Психічні розлади

Депресія, ворожість/

агресивність,

тривожність, безсоння,
нервозність/

дратівливість

Спроби самогубства,
суїцидальні думки,
психотичні розлади,
аномальна поведінка,
галюцинації, гнів,
сплутаність свідомості,
панічні атаки, емоційна лабільність/

зміни настрою, збудження

Суїцид, розлади особистості, аномальне мислення, делірій

Обсесивно-компуль-сивні

розлади**

З боку нервової системи

Сонливість, головний біль

Судоми, порушення рівноваги, запаморочення,

летаргія, тремор

Амнезія, порушення пам’яті, атаксія, порушення координації,

парестезія, розлади уваги

Гіперкінезія, дискінезія, хореоатетоз, порушення ходи, енцефалопатія,

посилення судом, злоякісний нейролептичний синдром*

З боку органів зору

Диплопія, розмитість зору

З боку органів слуху та рівноваги

Вертиго

З боку серця

Подовження інтервалу QT на електро-кардіограмі

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Кашель

Шлунково-кишкові розлади

Діарея, диспепсія, нудота, блювання, біль у животі

Панкреатит

Гепатобіліар-ні розлади

Відхилення від норми результатів печінкових проб

Гепатит, печінкова недостатність

З боку нирок і сечовидільної системи

Гостре ураження нирок

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Висипання

Екзема, свербіж, алопеція

Токсичний епідермальний некроліз, синдром СтівенсаВ — Джонсона, мультиформна еритема

З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини

Міалгія, м’язова слабкість

Рабдоміоліз і підвищення рівня креатинфосфо-кінази в крові*

Загальні розлади

Астенія/

стомлюваність

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Травми

* Поширеність значущо вища у японців порівняно з пацієнтами неяпонського походження.

** Під час постмаркетингового спостереження спостерігалися дуже рідкісні випадки розвитку обсесивно-компульсивних розладів (ОКР) у пацієнтів з ОКР або психічними розладами в анамнезі.

Опис окремих побічних реакцій

Мультиорганні реакції гіперчутливості. У пацієнтів, які отримували леветирацетам, рідко виникали мультиорганні реакції гіперчутливості (медикаментозна реакція з еозинофілією та системними проявами [DRESS-синдром])). Клінічні прояви можуть розвинутися через 2–8 тижнів після початку лікування. Ці реакції бувають різними, але зазвичай їх проявами є гарячка, висипання, набряк обличчя, лімфаденопатії та гематологічні порушення. Також вони можуть бути пов’язані з ураженням різних систем органів, найчастіше — печінки. У разі підозри на мультиорганну реакцію гіперчутливості слід припинити прийом леветирацетаму.

При одночасному застосуванні леветирацетаму з топіраматом зростає ризик анорексії.
При проявах алопеції у деяких випадках відзначалося відновлення волосяного покриву після припинення застосування леветирацетаму.

При проявах панцитопе у деяких випадках спостерігалося пригнічення кісткового мозку.

Випадки енцефалопатії зазвичай виникали на початку лікування (у період від декількох днів до кількох місяців) і були оборотними після припинення лікування.

Педіатричні пацієнти

Загалом 190 пацієнтів віком від 1 місяця до 4 років отримували лікування леветирацетамом у ході плацебоконтрольованих та відкритих додаткових досліджень. 60 із цих пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у ході плацебоконтрольованих досліджень. Загалом 645 пацієнтів віком 4–16 років отримували лікування леветирацетамом у ході плацебоконтрольованих і відкритих додаткових досліджень. 233 з цих пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у ході плацебоконтрольованих досліджень. В обох зазначених вікових групах ці дані доповнені даними щодо застосування леветирацетаму у післяреєстраційний період.

Крім того, у ході післяреєстраційного дослідження безпеки лікування препаратом отримувала 101 дитина (віком до 12 місяців). Нових даних щодо безпеки застосування леветирацетаму дітям з епілепсією (віком до 12 місяців) отримано не було.

Профіль побічних реакцій леветирацетаму загалом схожий у різних вікових групах та при всіх затверджених показаннях при епілепсії. Результати щодо безпеки застосування препарату дітям, отримані у процесі плацебоконтрольованих клінічних досліджень, відповідали профілю безпеки леветирацетаму у дорослих, окрім побічних реакцій з боку поведінки та психіки, які у дітей були більш частими, ніж у дорослих. У дітей віком від 4 до 16 років блювання (дуже часто, 11,2 %), збудженість (часто, 3,4 %), зміна настрою (часто, 2,1 %), афективна лабільність (часто, 1,7 %), агресія (часто, 8,2 %), аномальна поведінка (часто, 5,6 %) і летаргія (часто, 3,9 %) спостерігалися з більшою частотою, ніж в інших вікових групах або порівняно із загальним профілем безпеки. У дітей віком від 1 місяця до 4 років дратівливість (дуже часто, 11,7 %) та порушення координації (часто, 3,3 %) спостерігалися з більшою частотою, ніж в інших вікових групах або порівняно із загальним профілем безпеки.

У подвійно сліпому плацебоконтрольованому дослідженні з безпеки для дітей, яке проводилося з метою довести не нижчу ефективність препарату, оцінювали вплив леветирацетаму на когнітивні та нейропсихологічні показники у дітей віком від 4 до 16 років з парціальними нападами. Леветирацетам не відрізнявся (не був менш ефективним) від плацебо щодо зміни від вихідного рівня уваги і пам’яті за шкалою Leiter-R, а також за сумарним показником перевірки пам’яті у популяції відповідно до протоколу. Результати, пов’язані з поведінковими та емоційними функціями, вказували на посилення у пацієнтів, яких лікували леветирацетамом, проявів агресивної поведінки, що визначалась стандартизовано і систематично та з використанням валідизованих засобів (СВСL — Achenbach Child Behavior Checklist — Контрольний список дитячої поведінки Ахенбаха). Однак у пацієнтів, які отримували леветирацетам у ході довгострокового відкритого дослідження подальшого спостереження, у середньому не спостерігалося погіршення поведінкових та емоційних функцій, зокрема показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідний рівень.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користьВ /В ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після першого відкриття флакона препарат зберігати не більше 7 місяців.

Упаковка

По 200 мл у скляному флаконі з кришкою з контролем першого відкриття; по 200 мл у скляному флаконі з кришкою, недоступною для відкриття дітьми. Кожен флакон у картонній упаковці разом зі шприцом-дозатором об’ємом 5 мл та адаптером для шприца.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ «КУСУМ ФАРМ».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.

або

Виробник. ТОВ «ГЛЕДФАРМ ЛТД».