ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

В 

ГЛІОЗОМІД

(GLIOZOMID)

Склад:

діюча речовина: темозоломід;

1 капсула містить 20В мг, 100В мг, 180В мг або 250В мг темозоломіду;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), кислота винна, кислота стеаринова;

склад капсули для 20В мг: желатин, титану діоксид (EВ 171), заліза оксид червоний (ЕВ 172), заліза оксид жовтий (EВ 172);

склад капсули для 100В мг: желатин, титану діоксид (EВ 171), заліза оксид червоний (ЕВ 172), індигокармін FD&C блакитний 2 (E 132);

склад капсули для 180В мг: желатин, титану діоксид (EВ 171), заліза оксид жовтий (EВ 172), заліза оксид червоний (EВ 172), заліза оксид чорний (ЕВ 172);

склад капсули для 250В мг: желатин, титану діоксид (EВ 171).

В 

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

дозування 20В мг: тверді желатинові капсули з оранжевою кришечкою та білим корпусом із надписом «20»;

дозування 100В мг: тверді желатинові капсули з пурпуровою кришечкою та білим корпусом із надписом «100»;

дозування 180В мг: тверді желатинові капсули з коричневою кришечкою та білим корпусом із надписом «180»;

дозування 250В мг: тверді желатинові капсули з білою кришечкою та білим корпусом із надписом «250».

В 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілувальні сполуки. Код ATХ L01A X03.

В 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Темозоломід – це триазен, який при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню на активний монометил триазеноімідазол карбоксамід (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена насамперед, алкілуванням гуаніну в положенні О⁶ і додатковим алкілуванням у положенні N⁷. Очевидно, цитотоксичні ураження, що виникають внаслідок цього, включають механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика.

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН переважно до активних видів – 3 метил-(триазен-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинтезу пурину і нуклеїнової кислоти, і до метилгідразину, який, ймовірно, є активним алкілуючим видом. Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена насамперед, алкілуванням ДНК, головним чином у положенні О⁶ і N⁷ гуаніну. Відносно площі під кривою «концентрація-час» (AUC) темозоломіду, експозиція МТІК та АІК становить приблизно 2,4В % і 23В % відповідно. In vivo показник періоду напіввиведення (T_1/2) МТІК був подібний до показника темозоломіду – 1,8 години.

Абсорбція. Після перорального застосування у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується з досягненням максимальних концентрацій через 20 хвилин після прийому дози (середній час – від 0,5 до 1,5 години). Після перорального прийому ¹⁴С-міченого темозоломіду середнє виведення ¹⁴С з калом упродовж 7 днів після прийому дози становило 0,8В %, що свідчить про повне всмоктування.

Розподіл. Темозоломід демонструє слабке зв’язування з білками (від 10 до 20В %), тому не очікується його взаємодія з речовинами, які високою мірою зв’язуються з білками.

Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклінічні дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар’єр і в спинномозкову рідину (СМР). У одного пацієнта була підтверджена наявність препарату в СМР; експозиція в СМР, виходячи з показника AUC темозоломіду, становила приблизно 30В % експозиції у плазмі крові.

Виведення. Т_1/2 темозоломіду з плазми становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення ¹⁴С – нирки. Після перорального прийому приблизно 5-10В % дози виводиться у незміненому вигляді із сечею упродовж 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.

Концентрація у плазмі крові зростає залежно від дози. Кліренс темозоломіду у плазмі крові, об’єм розподілу та Т_1/2 не залежать від дози.

Окремі групи пацієнтів. Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду не залежить від віку, функції нирок або нікотинової залежності. В окремому фармакокінетичному дослідженні плазмові фармакокінетичні профілі препарату у пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

У дітей AUC вища, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза (МТД) для дітей та дорослих однакова і становить 1000В мг/м² за цикл лікування.

В 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

– дорослих пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою у супроводі радіотерапії, а потім як монотерапія;

– дітей віком від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

В 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату або до дакарбазину (ДТІК). Тяжка форма мієлосупресії.

В 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодій проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.

Застосування препарату Гліозомід із ранітидином не призводило до зміни ступеня абсорбції темозоломіду або зміни експозиції його активного метаболіту – МТІК.

Застосування препарату Гліозомід під час вживання їжі призводило до зниження максимальної концентрації (C_max) на 33В % і зниження показника AUC на 9В %. Оскільки не можна виключати, що зміна показника C_max є клінічно значимою, не слід приймати Гліозомід під час вживання їжі.

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н₂-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс препарату. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричинював слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Дослідження з визначення впливу темозоломіду на метаболізм або виведення інших препаратів не проводилися. Проте, оскільки темозоломід не метаболізується в печінці і демонструє слабке зв’язування з білками, його вплив на фармакокінетику інших лікарських засобів малоймовірний.

Застосування Гліозоміду з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

В 

Особливості застосування.

Опортуністичні інфекції та реактивація інфекцій. Опортуністичні інфекції (такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii) та реактивація таких інфекцій, як гепатит В та цитомегаловірус, спостерігалися під час лікування темозоломідом (див. розділ «Побічні реакції»).

Герпетичний менінгоенцефаліт. Повідомляли про постмаркетингові випадки герпетичного менінгоенцефаліту (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які отримували темозоломід у комбінації з радіотерапією, в тому числі у разі одночасного застосування зі стероїдами.

Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Пацієнти, які застосовували Гліозомід у комбінації з радіотерапією за подовженою 42-денною схемою лікування, мали особливий ризик розвитку пневмо, спричиненої Pneumocystis jirovecii. Тому слід проводити профілактику пневмо, спричиненої Pneumocystis jirovecii, в усіх пацієнтів, які отримують одночасно темозоломід і променеву терапію за 42-денною схемою (максимально в€’ 49 днів), незалежно від кількості лімфоцитів. Якщо виникає лімфопенія, необхідно продовжувати профілактику доти, доки лімфопенія не досягне ступеня ≤ 1.

Частота розвитку пневмо, викликаної Pneumocystis jirovecii, може бути вищою, якщо темозоломід застосовують при тривалішій схемі лікування. Усіх пацієнтів, які отримують темозоломід, особливо пацієнтів, які приймають стероїдні препарати, слід часто обстежувати щодо розвитку пневмо, викликаної Pneumocystis jirovecii, незалежно від схеми лікування. Повідомляли про летальні випадки з причини дихальної недостатності у пацієнтів, які застосовували темозоломід, зокрема у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.

Вірус гепатиту В. Повідомляли про реактивацію гепатиту при наявності вірусу гепатиту В, що в деяких випадках призводило до летального наслідку. Пацієнти з позитивними серологічними ознаками гепатиту В (у тому числі з активним захворюванням) повинні отримати консультацію експерта із захворювань печінки до початку лікування. Під час лікування пацієнтів потрібно обстежувати та відповідно до цього приймати рішення щодо терапії.

Гепатотоксичність. Повідомляли про ураження печінки, включаючи летальну печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування темозоломідом. Перед початком лікування необхідно провести базові тести з оцінки функції печінки. При патології лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик лікування перед початком застосування темозоломіду, включаючи можливість летальної печінкової недостатності. Пацієнтам, які отримують 42-денний цикл лікування, необхідно повторно виконати функціональні тести печінки всередині циклу. У всіх пацієнтів слід перевіряти показники функції печінки після кожного циклу лікування. У пацієнтів із вираженими патологічними змінами функції печінки лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування. Токсичний вплив на печінку може виникати через декілька тижнів (або пізніше) після останнього курсу лікування темозоломідом.

Злоякісні новоутворення. Дуже рідко також повідомляли про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.

Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням препарату Гліозомід, тому антиеметичну терапію можна проводити перед або після застосування препарату.

Дорослі пацієнти з уперше діагностованою мультиформною гліобластомою. Профілактику блювання рекомендується проводити перед прийомом першої дози у фазі комбінованого лікування і настійно рекомендується проводити протягом фази монотерапії.

Пацієнти з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою. Антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (III або IV ступінь) у попередніх циклах лікування.

Лабораторні показники. У пацієнтів, які отримували препарат Гліозомід, може розвиватися мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію, що може призводити до апластичної анемії, іноді - з летальним наслідком. Оцінка деяких випадків була ускладнена застосуванням супутніх препаратів для лікування апластичної анемії, серед яких були карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед початком лікування препаратом Гліозомід такі лабораторні показники повинні відповідати вимогам: абсолютна кількість нейтрофілів Ві 1,5Вґ10⁹/л, кількість тромбоцитів

ВіВ 100Вґ10⁹/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід зробити на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5Вґ10⁹/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100Вґ10⁹/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів <В 1,0Вґ10⁹/л або кількість тромбоцитів <В 50Вґ10⁹/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі повинна бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100В мг/м², 150В мг/м² та 200В мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100В мг/м² на добу.

Діти. Немає клінічного досвіду застосування препарату Гліозомід дітям віком до 3 років. Досвід застосування препарату дітям віком від 3 років дуже обмежений.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (понад 70 років) мають більш високий ризик розвитку нейтропе та тромбоцитопе порівняно з пацієнтами молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати препарат Гліозомід пацієнтам літнього віку.

Пацієнти чоловічої статі. Гліозомід може чинити генотоксичну дію. Чоловіки, які отримують лікування темозоломідом, не повинні планувати зачаття дитини під час лікування та протягом 6 місяців після застосування останньої дози препарату. Перед початком лікування слід проконсультуватися щодо кріоконсервації сперми, оскільки існує вірогідність розвитку необоротного безпліддя на тлі лікування препаратом Гліозомід.

Лактоза. Оскільки Гліозомід містить лактозу, препарат не слід приймати пацієнтам із рідкими спадковими проблемами галактозної непереносимості, дефіциту лактази Лаппа або глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1В ммоль (23В мг)/дозу натрію, тобто майже вільний від натрію.

Капсули не слід відкривати. При пошкодженні капсули слід уникати контакту її вмісту зі шкірою або слизовими оболонками. При попаданні препарату Гліозомід на шкіру або слизові оболонки слід негайно та ретельно промити це місце водою з милом.

Пацієнтам слід тримати капсули в місці, недоступному для дітей, бажано у шафі з замком. Випадковий прийом може бути летальним для дитини.

Будь-який невикористаний препарат або відходи слід знищити відповідно до локальних вимог.

В 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає даних щодо застосування препарату вагітним жінкам. Гліозомід не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату у період вагітності жінку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати використання ефективних методів контрацепції для запобігання вагітності під час лікування Гліозомідом, а також протягом щонайменше 6 місяців після завершення лікування.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає темозоломід у грудне молоко; з причини під час лікування Гліозомідом годування груддю слід припинити.

В 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами може бути порушена при прийомі темозоломіду у зв’язку з можливим розвитком стомлюваності та сонливості.

В 

Спосіб застосування та дози.

Препарат Гліозомід повинен призначати лише лікар із досвідом проведення онкологічної терапії пухлин мозку.

Одночасно можна проводити антиеметичну терапію.

Гліозомід, капсули, слід приймати натще.

Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води. Капсули не можна відкривати або розжовувати.

Якщо після прийому препарату виникає блювання, не слід приймати другу дозу препарату в той самий день.

Дорослі пацієнти із вперше виявленою мультиформною гліобластомою

Гліозомід застосовують у комбінації з фокальною радіотерапією (комбінована фаза), після чого проводять 6 циклів монотерапії темозоломідом (фаза монотерапії).

Комбінована фаза

Гліозомід застосовують внутрішньо у дозі 75В мг/м² щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням фокальної радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій). Зниження дози не рекомендується; рішення про перерву або припинення застосування Гліозоміду слід приймати щотижня залежно від гематологічних та негематологічних критеріїв токсичності. Застосування препарату у зазначеній дозі може бути подовжено із 42 днів комбінованої терапії до 49 днів при наявності всіх нижчеперелічених умов:

– абсолютна кількість нейтрофілів ВіВ 1,5Вґ10⁹/л;

– кількість тромбоцитів ВіВ 100Вґ10⁹/л;

– критерії загальної токсичності (КЗТ): негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування Гліозоміду слід перервати або припинити зовсім протягом комбінованої фази лікування, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності, згідно з таблицею 1.

Таблиця 1

Переривання або повне припинення застосування Гліозоміду під час проведення комбінованої терапії (темозоламід+радіотерапія)

Токсичність	Переривання^а застосування препарату	Припинення застосування препарату
Абсолютна кількість нейтрофілів	ВіВ 0,5 та <В 1,5Вґ10^9/л	<В 0,5Вґ10^9/л
Кількість тромбоцитів	ВіВ 10 та <В 100Вґ10^9/л	<В 10Вґ10^9/л
КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)	КЗТ, ступінь 2	КЗТ, ступінь 3 або 4

^а Комбіновану фазу лікування (Гліозомід+фокальна променева терапія) можна продовжити при наявності всіх нижчезазначених умов: абсолютна кількість нейтрофілів ВіВ 1,5Вґ10⁹/л; кількість тромбоцитів ВіВ 100Вґ10⁹/л; КЗТ: негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Фаза монотерапії

Через 4 тижні після завершення комбінованої фази лікування темозоломід+радіотерапія Гліозомід призначають для 6 циклів монотерапії. Доза під час циклу 1 (монотерапія) становить 150В мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів з подальшим 23-денним періодом без лікування. Доза Гліозоміду для циклу 2 підвищується до 200В мг/м² на добу, якщо КЗТ негематологічна токсичність під час циклу 1 становила ≤ 2 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів ВіВ 1,5Вґ10⁹/л, кількість тромбоцитів ВіВ 100Вґ10⁹/л. Якщо підвищення дози не відбулося у циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Якщо доза підвищувалася, препарат застосовують у дозі 200В мг/м² на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу, за винятком випадку розвитку токсичності. Зниження дози або припинення застосування Гліозоміду під час ад’ювантної терапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3.

Під час лікування слід виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози). Зниження дози або припинення застосування препарату слід проводити згідно з таблицею 3.

Таблиця 2

Рівні доз Гліозоміду для монотерапії

Рівень дози	Доза (мг/м^2/добу)	Примітка
- 1	100	Зниження з причини попередньої токсичності
0	150	Доза під час циклу 1
1	200	Доза під час циклів 2-6 при відсутності токсичності

В 

Таблиця 3

Зниження дози або припинення застосування Гліозоміду під час монотерапії

Токсичність	Зниження дози темозоломіду на 1-й рівень^а	Припинення застосування темозоломіду
Абсолютна кількість нейтрофілів	<В 1,0Вґ10^9/л	див. посилання^b
Кількість тромбоцитів	<В 50Вґ10^9/л	див. посилання^b
КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)	КЗТ, ступінь 3	КЗТ, ступінь 4

^а Рівні дози Гліозоміду зазначені в таблиці 2.

^b Гліозомід припиняють застосовувати, якщо рівень дози –1 (100В мг/м²) продовжує супроводжуватися неприйнятною токсичністю або якщо ступінь 3 негематологічної токсичності (за винятком алопеції, нудоти та блювання) повторюється після зниження дози.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома у дорослих та дітей віком від 3 років

Цикл терапії становить 28В днів. Пацієнтам, яким раніше не проводилася хіміотерапія, Гліозомід призначають 1В раз на добу у дозі 200В мг/м² протягом 5В днів з наступною 23-денною перервою. Для пацієнтів, яким раніше проводили хіміотерапію, початкова доза становить 150В мг/м² 1В раз на добу протягом 5В днів; у циклі 2В дозу можна підвищити до 200В мг/м² 1 раз на добу протягом 5В днів за умови відсутності гематологічної токсичності.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти із порушеннями функції печінки або нирок

Фармакокінетика темозоломіду зіставна у пацієнтів з нормальною функцією печінки і пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого і помірного ступеня. Немає даних щодо застосування темозоломіду пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) або з порушеннями функції нирок. Виходячи з фармакокінетичних властивостей темозоломіду, малоймовірно, що буде необхідним зниження дози для пацієнтів з тяжкою формою порушення функції печінки або з порушеннями функції нирок будь-якого ступеня. Проте слід з обережністю застосовувати темозоломід таким пацієнтам.

Пацієнти літнього віку

Враховуючи дані фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів віком від 19 до 78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак пацієнти літнього віку (понад 70 років) входять до категорії підвищеного ризику розвитку нейтропе та тромбоцитопе.

В 

Діти.

Гліозомід призначають дітям віком від 3 років тільки для лікування рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми. Досвід застосування препарату цій групі дітей дуже малий. Безпека та ефективність застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлені. Даних немає.

В 

Передозування.

Повідомляли, що клінічно були оцінені дози 500, 750, 1000 та 1250В мг/м² (загальна доза за 5-денний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Передозування 10В 000В мг (загальна доза в одному циклі протягом 5 днів) допустив один пацієнт, що призвело до панцитопе, пірексії, мультиорганної недостатності та летального наслідку. Повідомляли про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150-200В мг/м²) більше 5 днів (до 64 днів) із розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках в€’ тяжких та тривалих, з летальним наслідком.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та провести при необхідності підтримуюче лікування.

В 

Побічні реакції.

У пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою, які отримували лікування темозоломідом у комбінації з радіотерапією або як монотерапію після радіотерапії, або у пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою, які отримували темозоломід як монотерапію, найчастішими побічними реакціями були такі: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль і втома. Дуже часто повідомляли про судоми у пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою, які одержували монотерапію, дуже часто повідомляли про висипання у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою, які отримували темозоломід у поєднанні з променевою терапією, а також як монотерапію, часто в€’ при рецидивуючій гліомі.

Про більшість побічних реакцій з боку системи крові повідомляли з частотою «часто» або «дуже часто» при застосуванні препарату при обох показаннях (таблиці 4 і 5); частота змін лабораторних показників ступеня 3-4 представлена після кожної таблиці.

Побічні реакції класифіковані згідно з класами систем органів та частотою. Частота визначена як: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до <В 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до <В 1/100); рідко (від ≥ 1/10В 000 до <В 1/1000); дуже рідко (<В 1/10В 000); частота невідома (не може бути визначена на основі наявних даних). У межах кожної групи частоти побічні реакції представлені в порядку зниження серйозності.

Вперше виявлена мультиформна гліобластома

У таблиці 4 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом комбінованої терапії та монотерапії препаратом Гліозомід.

Таблиця 4

Клас систем органів	Гліозомід + радіотерапія (комбінована фаза) n = 228*	Гліозомід (монотерапія) n = 224
Інфекції та інвазії
часто	Інфекція, простий герпес, інфекція ран, фарингіт, кандидоз ротової порожнини	Інфекція, кандидоз ротової порожнини
нечасто	В	Herpes simplex, Herpes zoster, грипоподібні симптоми
З боку системи крові та лімфатичної системи
часто	Нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія	Фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія
нечасто	Фебрильна нейтропенія, анемія	Лімфопенія, петехії
З боку ендокринної системи
нечасто	Кушингоїд	Кушингоїд
З боку метаболізму та обміну речовин
дуже часто	Анорексія	Анорексія
часто	Гіперглікемія, зниження маси тіла	Зниження маси тіла
нечасто	Гіпокаліємія, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла	Гіперглікемія, збільшення маси тіла
З боку психіки
часто В	Неспокій, емоційна лабільність, безсоння	Неспокій, депресія, емоційна лабільність, безсоння
нечасто	Ажитація, апатія, розлади поведінки, депресія, галюцинації	Галюцинації, амнезія
З боку нервової системи
дуже часто	Головний біль	Судоми, головний біль
часто В	Судоми, зниження рівня свідомості, сонливість, афазія, порушення рівноваги, запаморочення, сплутаність свідомості, погіршення пам’яті, погіршення концентрації уваги, нейропатія, парестезія, порушення мовлення, тремор	Геміпарез, афазія, порушення рівноваги, сонливість, сплутаність свідомості, запаморочення, погіршення пам’яті, погіршення концентрації уваги, дисфазія, неврологічні розлади, нейропатія, периферійна нейропатія, парестезія, порушення мовлення, тремор
нечасто	Епілептичний статус, екстрапірамідні розлади, геміпарез, атаксія, когнітивні розлади, дисфазія, порушення ходи, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади, периферійна нейропатія	Геміплегія, атаксія, порушення координації, порушення ходи, гіперестезія, сенсорні розлади
З боку органів зору
часто	Нечіткість зору	Дефект поля зору, нечіткість зору, диплопія
нечасто	Геміанопія, зниження гостроти зору, порушення зору, дефект поля зору, біль в очах	Зниження гостроти зору, біль в очах, сухість очей
З боку органів слуху
часто	Погіршення слуху	Погіршення слуху, дзвін у вухах
нечасто	Середній отит, дзвін у вухах, гіперакузія, біль у вухах	Глухота, вертиго, біль у вухах
З боку серця
нечасто	Пальпітація	В
З боку судинної системи
часто	Крововилив, набряк, набряк ніг	Крововилив, тромбоз глибоких вен, набряк ніг
нечасто	Крововилив у мозок, артеріальна гіпертензія	Легенева емболія, набряк, периферійний набряк
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння
часто	Задишка, кашель	Задишка, кашель
нечасто	Пневмонія, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів, закладеність носа	Пневмонія, синусит, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів, бронхіт
З боку шлунково-кишкового тракту
дуже часто	Запор, нудота, блювання	Запор, нудота, блювання
часто	Стоматит, діарея, біль у животі, диспепсія, дисфагія	Стоматит, діарея, диспепсія, дисфагія, сухість у роті
нечасто	В	Здуття живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, гастроентерит, геморой
З боку шкіри та підшкірної клітковини
дуже часто	Висипання, алопеція	Висипання, алопеція
часто	Дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж	Сухість шкіри, свербіж
нечасто	Лущення шкіри, реакції фоточутливості, порушення пігментації	Еритема, порушення пігментації, посилена пітливість
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
часто	М’язова слабкість, артралгія	М’язова слабкість, артралгія, м’язово-скелетний біль, міалгія
нечасто	Міопатія, біль у спині, м’язово-скелетний біль, міалгія	Міопатія, біль у спині
З боку нирок та сечовидільної системи
часто В	Часте сечовипускання, нетримання сечі	Нетримання сечі
нечасто	В	Дизурія
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
нечасто	Імпотенція	Вагінальна кровотеча, менорагія, аменорея, вагініт, біль у молочних залозах
Порушення загального стану та пов’язані зі способом застосування препарату
дуже часто	Втома	Втома
часто	Алергічна реакція, гарячка, променеве ураження, набряк обличчя, біль, зміна смакових відчуттів	Алергічна реакція, гарячка, променеве ураження, біль, зміна смакових відчуттів
нечасто	Астенія, припливи крові, припливи жару, погіршення самопочуття, тремтіння, зміна забарвлення язика, паросмія, спрага	Астенія, набряк обличчя, біль, погіршення самопочуття, тремтіння, дентальні розлади
Зміни лабораторних показників
часто	Підвищення рівня АЛТ	Підвищення рівня АЛТ
нечасто	Підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), підвищення рівня АСТ	В

* Пацієнт, який був рандомізований тільки у групі радіотерапії, та отримував комбіновану фазу лікування (Гліозомід + радіотерапія).

Лабораторні показники

Спостерігалася мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності у більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ступеня спостерігалася у 8В % пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступеня - у 14В % пацієнтів.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома

Під час клінічних досліджень найчастішими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були шлунково-кишкові порушення, зокрема нудота (43В %) та блювання (36В %). Зазвичай ці явища були I або II ступеня (0-5 випадків блювання протягом 24 годин), минали самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної антиеметичної терапії. Частота тяжкої форми нудоти і блювання становила 4В %.

Таблиця 5

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою протягом терапії препаратом Гліозомід під час клінічних та постмаркетингових досліджень

Клас систем органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	рідко	Опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii
З боку крові та лімфатичної системи	дуже часто	Нейтропенія або лімфопенія (ступінь III-IV), тромбоцитопенія (ступінь III-IV)
	нечасто	Панцитопенія, анемія (ступінь III-IV), лейкопенія
З боку метаболізму та обміну речовин	дуже часто	Анорексія
	часто	Зменшення маси тіла
З боку нервової системи	дуже часто	Головний біль
	часто	Сонливість, запаморочення, парестезія
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	часто	Задишка
З боку шлунково-кишкового тракту	дуже часто	Блювання, нудота, запор
	часто	Діарея, біль у животі, диспепсія
З боку шкіри та підшкірної клітковини	часто	Висипання, свербіж, алопеція
	дуже рідко	Мультиформна еритема, еритродермія, кропив’янка, екзантема
Порушення загального стану та пов’язані зі способом застосування препарату	дуже часто	Втома
	часто	Гарячка, астенія, тремтіння, нездужання, біль, спотворення смаку
	дуже рідко	Алергічні реакції, включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк

Лабораторні показники.

Тромбоцитопенія та нейтропенія III або IV ступеня спостерігалися відповідно у 19В % та 17В % пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації та/або припинення прийому темозоломіду у 8В % і 4В % пацієнтів відповідно. Мієлосупресія була прогнозованою (зазвичай у перші кілька циклів з найнижчим рівнем між 21 і 28 днем), стан швидко поліпшувався, зазвичай протягом 1-2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопе може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропе або лейкопе може збільшувати ризик розвитку інфекції.

У дослідженнях першого циклу лікування спостерігалася дещо вища частота розвитку IVВ ступеня нейтропе та тромбоцитопе у жінок, ніж у чоловіків.

Стать.

Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом, у першому циклі терапії спостерігався найвищий показник – нейтропенія IV ступеня (абсолютна кількість нейтрофілів <0,5x10⁹/л) у 12В % жінок і у 5В % чоловіків; тромбоцитопенія IV ступеня (<20 x 10⁹/л) у 9В % жінок і у 3В % чоловіків. За даними щодо 400 пацієнтів з рецидивуючою гліомою, у першому циклі терапії нейтропенія IV ступеня виникала у 8В % жінок і у 4В % чоловіків, а тромбоцитопенія IV ступеня – у 8В % жінок і у 3В % чоловіків. У процесі дослідження за участю 288 пацієнтів із вперше діагностованою мультиформною гліобластомою у першому циклі терапії нейтропенія IVВ ступеня спостерігалася у 3В % жінок і у 0В % чоловіків, а тромбоцитопенія IV ступеня – 1В % у жінок і 0В % у чоловіків.

Діти.

Вивчалося пероральне застосування темозоломіду дітям (віком 3–18 років) з рецидивуючою гліомою стовбура мозку або рецидивуючою високодиференційованою астроцитомою при застосуванні за схемою: щоденно протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча даних мало, очікується, що переносимість препарату у дітей буде такою ж, як у дорослих. Безпека застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлена.

Постмаркетинговий досвід

Додаткові серйозні побічні реакції були ідентифіковані у процесі постмаркетингового застосування препарату.

Таблиця 6

Перелік реакцій, про які повідомляли при застосуванні темозоломіду в постмаркетинговий період

Інфекції та інвазії*
нечасто	Інфекція цитомегаловірусу, а також реактивація таких інфекцій як цитомегаловірус та гепатит В^§, герпетичний менінгоенцефаліт^§, сепсис^§
З боку системи крові та лімфатичної системи
дуже рідко	Тривала панцитопенія, апластична анемія^§
Новоутворення злоякісні, доброякісні та неуточнені
дуже рідко	Мієлодиспластичний синдром, вторинне злоякісне новоутворення, включаючи мієлоїдну лейкемію
З боку ендокринної системи*
нечасто	Нецукровий діабет
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння
дуже рідко	Інтерстиціальний пневмоніт/пневмоніт, фіброз легень, респіраторна недостатність^§
З боку гепатобіліарної системи*
часто	Підвищення рівня ферментів печінки
нечасто	Гіпербілірубінемія, холестаз, гепатит, ураження печінки, печінкова недостатність^§
З боку шкіри та підшкірної клітковини
дуже рідко	Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона
невідомо	Реакція лікарського засобу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)

^§ Включаючи випадки з летальним наслідком.

^* Частоту визначено за результатами відповідних клінічних досліджень.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг балансу показника користь/ризик препарату. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через систему про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій.

В 

Термін придатності. 2 роки.

В 

Умови зберігання.

Для дозування 20В мг: зберігати при температурі не вище 25В ВєC.

Для дозування 100В мг, 180В мг та 250В мг: зберігати при температурі не вище 30В ВєC.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

В 

Упаковка.

По 1 капсулі у саше.

По 5 саше у пачці з картону.

В 

Категорія відпуску. За рецептом.

В 

Виробник.

ЕйГен Фарма Лімітед.

В 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вестсайд Бізнес Парк, Олд Кілмеаден Роуд, Ватерфорд, Ірландія.

У разі виникнення небажаних проявів, побічних реакцій або у разі відсутності терапевтичної дії необхідно повідомити за адресою ТОВ «Зентіва Україна», 02660, м. Київ, Броварський проспект, 5 «И», тел./факс +38В 044 517-75-00, eлектронна адреса PV-Ukraine@zentiva.com

В