ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
В
АТОРВАСТЕРОЛ
(ATORVASTEROL®)
В
Склад:
діюча речовина: atorvastatin;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10,36 або 20,72, або 41,44В мг аторвастатину кальцію, що відповідає 10 або 20, або 40В мг аторвастатину відповідно;
допоміжні речовини: маніт (ЕВ 421), целюлоза мікрокристалічна, кальцію карбонат, повідон, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид (ЕВ 171), макрогол 6000, тальк.
В
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
10В мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою,
білого кольору, круглі двоопуклі, розміром
20В мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою,
білого кольору, круглі двоопуклі, розміром
40В мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, овальні двоопуклі, розміром 8,2Г—17В мм.
В
Фармакотерапевтична група. Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.
В
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Аторвастатин являє собою синтетичний гіполіпідемічний лікарський препарат. Аторвастатин є інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферментВ A (ГМГ-КоА) редуктази. Цей фермент каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат – ранній етап біосинтезу холестерину, який обмежує швидкість його утворення.
Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, від якого залежить швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферментуВ A у мевалонат, речовину-попередник стеролів, у тому числі холестерину. Холестерин та тригліцериди циркулюють у кровотоку у комплексі з ліпопротеїнами. Ці комплекси розділяються за допомогою ультрацентрифугування на фракції ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності), ЛППЩ (ліпопротеїни проміжної щільності), ЛПНЩ (ліпопротеїни низької щільності) та ЛПДНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності). Тригліцериди (ТГ) та холестерин у печінці включаються до складу ЛПДНЩ та вивільняються у плазму крові для транспортування у периферичні тканини. ЛПНЩ формуються з ЛПДНЩ та катаболізуються шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ. Клінічні та патологоанатомічні дослідження показують, що підвищені рівні загального холестерину (ЗХ), холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ) та аполіпопротеїнуВ В (aпoВ B) у плазмі крові спричиняють розвиток атеросклерозу у людини та є факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, у той час як підвищені рівні холестерину ЛПВЩ повКјязані зі зниженим ризиком серцево-судинних захворювань.
Підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та апоВ В (мембранний комплекс для холестерину ЛПНЩ) провокують розвиток атеросклерозу. Подібним чином знижені рівні холестерину ЛПВЩ (та його транспортного комплексу – апоВ В) повКјязані з розвитком атеросклерозу.
Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність і летальність змінюються прямо пропорційно до рівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ та обернено пропорційно до рівня холестерину ЛПВЩ.
Аторвастатин знижує рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та апоВ В у пацієнтів із гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною дисліпідемією. Аторвастатин також знижує рівні холестерину ЛПДНЩ та ТГ, а також зумовлює нестійке підвищення рівня холестерину ЛПВЩ та аполіпопротеїнуВ A-1. Аторвастатин знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПДНЩ, апоВ В, тригліцеридів та холестерин не зв’язаний з ЛПВЩ, а також підвищує рівень холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією. Аторвастатин знижує ХС-ЛППЩ у пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією.
Подібно до ЛПНЩ ліпопротеїни, збагачені холестерином та тригліцеридами, у тому числі ЛПДНЩ, ЛППЩ та рештки, також можуть сприяти розвитку атеросклерозу. Підвищені рівні тригліцеридів у плазмі крові часто виявляються у тріаді з низькими рівнями ХС-ЛПВЩ та маленькими часточками ЛПНЩ, а також у сполученні з неліпідними метаболічними факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця. Не було послідовно доведено, що загальний рівень тригліцеридів плазми крові як такий є незалежним фактором ризику розвитку ішемічної хвороби серця. Крім того, не було встановлено незалежного впливу підвищення рівня ЛПВЩ або зниження рівня тригліцеридів на ризик коронарної і серцево-судинної захворюваності та летальності.
Аторвастатин, як і його деякі метаболіти, є фармакологічно активними у людини. Головним місцем дії аторвастатину є печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Доза препарату, на відміну від системної концентрації препарату, краще корелює зі зменшенням рівня холестерину ЛПНЩ. Індивідуальний підбір дози препарату слід здійснювати залежно від терапевтичної відповіді (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетика.
Всмоктування. Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому, а максимальні його концентрації у плазмі крові досягаються протягом 1-2В годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно до дози препарату. Абсолютна біодоступність аторвастатину (початковий лікарський засіб) становить приблизно 14В %, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30В %. Низьку системну доступність препарату повКјязують із передсистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або передсистемною біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського препарату приблизно на 25В % та 9В % відповідно, виходячи з показників Cmax та AUC, зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібним незалежно від того, приймається аторвастатин з їжею або окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі крові була нижчою (приблизно на 30В % для Cmax та AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНЩ є однаковим незалежно від часу прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розподіл. Середній обКјєм розподілу препарату
становить приблизно
Метаболізм. Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. При дослідженнях inВ vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне інгібуванню аторвастатином. Приблизно 70В % циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метаболітами. Дослідження inВ vitro свідчать про важливість метаболізму препарату цитохромом P450В 3A4 (CYPВ 3A4), що узгоджується з підвищеними концентраціями аторвастатину у плазмі крові людини після одночасного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Екскреція. Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином із жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму, однак цей препарат, очевидно, не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення препарату з плазми крові людини становить приблизно 14В годин, але період напівзменшення інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30В годин через внесок активних метаболітів. Після перорального прийому препарату з сечею виділяється менше ніж 2В % дози.
Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та транспортером 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат мультирезистентного до лікарських засобів білка 1 (MDR1) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати всмоктування кишечнику та біліарний кліренс аторвастатину.
Пацієнти літнього віку. Концентрації аторвастатину у плазмі крові є вищими (приблизно 40В % для Cmax та 30В % для AUC) у здорових пацієнтів літнього віку (віком від 65В років), ніж у молодих дорослих людей. Клінічні дані свідчать про більший ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими людьми (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти. Фармакокінетичні дані щодо пацієнтів дитячого віку відсутні.
Стать. Концентрації аторвастатину у плазмі крові жінок відрізняються від концентрацій у плазмі чоловіків (приблизно на 20В % вище для Cmax та на 10В % нижче для AUC). Однак немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину чоловікам та жінкам.
Порушення функції нирок. Захворювання нирок не мають впливу на концентрації аторвастатину у плазмі крові або зниження ХС-ЛПНЩ, а отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Гемодіаліз. Незважаючи на те, що у пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок дослідження не проводили, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс препарату, оскільки препарат інтенсивно звКјязується з білками плазми крові.
Печінкова недостатність. Концентрації аторвастатину у плазмі крові помітно підвищені у пацієнтів із хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників Cmax та AUC у
4 рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда–ПКјю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда–ПКјю значення показників Cmax та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. розділ «Протипоказання»).
Дослідження взаємодії лікарських засобів. Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, ОАТР1В1 та ОАТР1В3 транспортерів. Метаболіти аторвастатину є субстратами ОАТР1В1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат ефлюксного транспортера білка резистентності раку молочної залози (ВCRP), який може обмежувати кишкову абсорбцію і жовчний кліренс аторвастатину.
В
Вплив одночасно застосовуваних препаратів на фармакокінетику аторвастатину
Таблиця 1
|
Одночасно застосовувані препарати та режим дозування |
Аторвастатин |
||
|
Доза (мг) |
Співвідношення AUC& |
Співвідношення Cmax& |
|
|
#Циклоспорин 5,2В мг/кг/добу, стабільна доза |
10В мг 1 раз на добу впродовж 28В днів |
8,69 |
10,66 |
|
#Типранавір 500В мг двічі на добу/ ритонавір 200В мг двічі на добу, 7В днів |
10В мг разова доза |
9,36 |
8,58 |
|
# Глекапревір 400В мг 1 раз на добу/ пібрентасвір 120В мг 1 раз на добу, 7 днів |
10В мг 1 раз на добу впродовж 7 днів |
8,3 |
22,00 |
|
#Телапревір 750В мг кожні 8В годин, 10В днів |
20В мг разова доза |
7,88 |
10,60 |
|
#, ‡Саквінавір 400В мг двічі на добу/ ритонавір 400В мг двічі на добу, 15В днів |
40В мг 1В раз на добу впродовж 4В днів |
3,93 |
4,31 |
|
# Елбасвір 50В мг 1 раз на добу/ гразопревір 200В мг 1 раз на добу, 13 днів |
10В мг разова доза |
1,95 |
4,34 |
|
# Симепревір 150В мг 1 раз на добу, 10 днів |
40В мг разова доза |
2,12 |
1,70 |
|
#Кларитроміцин 500В мг двічі на добу, 9В днів |
80В мг 1В раз на добу впродовж 8В днів |
4,54 |
5,38 |
|
#Дарунавір 300В мг двічі на
добу/ |
10В мг 1В раз на добу впродовж 4В днів |
3,45 |
2,25 |
|
#Ітраконазол 200В мг 1В раз на добу, 4В дні |
40В мг разова доза |
3,23 |
1,20 |
|
Летермовір 480В мг 1В раз на добу, 10В днів |
20В мг разова доза |
3,29 |
2,17 |
|
#Фосампренавір 700В мг двічі на добу/ритонавір 100В мг двічі на добу, 14В днів |
10В мг 1В раз на добу впродовж 4В днів |
2,53 |
2,84 |
|
#Фосампренавір 1400В мг 2В рази на добу, 14В днів |
10В мг 1В раз на добу впродовж 4В днів |
2,30 |
4,04 |
|
#Нелфінавір 1250В мг 2В рази на добу, 14В днів |
10В мг 1В раз на добу впродовж 28В днів |
1,74 |
2,22 |
|
#Грейпфрутовий сік, 240В мл 1В раз на добу* |
40В мг 1В раз на добу |
1,37 |
1,16 |
|
Дилтіазем 240В мг 1В раз на добу, 28В днів |
40В мг 1В раз на добу |
1,51 |
1,00 |
|
Еритроміцин 500В мг 4В рази на добу, 7В днів |
10В мг 1В раз на добу |
1,33 |
1,38 |
|
Амлодипін 10В мг, разова доза |
80В мг 1В раз на добу |
1,18 |
0,91 |
|
Циметидин 300В мг 4В рази на добу, 2В тижні |
10В мг 1В раз на добу впродовж 2В тижнів |
1,00 |
0,89 |
|
Колестипол 10В г 2В рази на добу, 24В тижнів |
40В мг 1В раз на добу впродовж 8В тижнів |
Не застосовується |
0,74** |
|
Маалокс TC® 30В мл 4В рази на добу, 17В днів |
10В мг 1В раз на добу впродовж 15В днів |
0,66 |
0,67 |
|
Ефавіренз 600В мг 1В раз на добу, 14В днів |
10В мг впродовж 3В днів |
0,59 |
1,01 |
|
#Рифампін 600В мг 1В раз на добу, 7В днів (при одночасному застосуванні) † |
40В мг 1В раз на добу |
1,12 |
2,90 |
|
#Рифампін 600В мг 1В раз на добу, 5В днів (окремими дозами) † |
40В мг 1В раз на добу |
0,20 |
0,60 |
|
#Гемфіброзил 600В мг двічі на добу, 7В днів |
40В мгВ 1В раз на добу |
1,35 |
1,00 |
|
#Фенофібрат 160В мг 1В раз на добу, 7В днів |
40В мг 1В раз на добу |
1,03 |
1,02 |
|
#Боцепревір 800В мг 3В рази на добу, 7В днів |
40В мг 1В раз на добу |
2,32 |
2,66 |
& Співвідношення за методами лікування (одночасне застосування лікарського засобу з аторвастатином порівняно з застосуванням аторвастатину окремо).
В # Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділиВ «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».
* Повідомлялося про більші підвищення AUC (співвідношення AUC до 2,5) та/або Cmax (співвідношення Сmax до 1,71) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750В мл – 1,2В літра на добу або більше).
** Співвідношення, що ґрунтується на одиничній вибірці, взятій через 8–16 годин після застосування дози.
† Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочений прийом аторвастатину після застосування рифампіну пов’язаний зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові.
‡ Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні у клінічних умовах, імовірно, буде вищим, ніж те, що спостерігалося у цьому дослідженні. Тому застосовувати препарат слід з обережністю та у найнижчій необхідній дозі.
В
Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів
Таблиця 2
|
Аторвастатин |
Одночасно застосовуваний лікарський засіб та режим дозування |
||
|
Препарат/доза (мг) |
Співвідношення AUC |
Співвідношення Cmax |
|
|
80В мг 1В раз на добу впродовж 15В днів |
Антипірин 600В мг одноразово |
1,03 |
0,89 |
|
80В мг 1В раз на добу впродовж 10В днів |
#Дигоксин 0,25В мг 1В раз на добу, 20В днів |
1,15 |
1,20 |
|
40В мг 1В раз на добу впродовж 22В днів |
Пероральні контрацептиви 1В раз на добу, 2В місяці – норетистерон 1В мг – етинілестрадіол 35В мкг |
1,19В |
В 1,23В 1,30В |
|
10В мг раз на добу |
Типранавір 500В мг 2В рази на добу/ ритонавір 200В мг 2 рази на добу, 7В днів |
1,08 |
0,96 |
|
10В мг 1В раз на добу впродовж 4В днів |
Фосампренавір 1400В мг 2В рази на добу, 14В днів |
0,73 |
0,82 |
|
10В мг 1В раз на добу впродовж 4В днів |
Фосампренавір 700В мг 2В рази на добу/ ритонавір 100В мг 2В рази на добу, 14В днів |
0,99 |
0,94 |
# Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділВ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».
В
Клінічні характеристики.
Показання.
Запобігання серцево-судинним захворюванням у дорослих
Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, Аторвастерол показаний для:
-зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
-зменшення ризику виникнення інсульту;
-зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.
Для дорослих пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат Аторвастерол показаний для:
-зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
-зменшення ризику виникнення інсульту.
Для дорослих пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Аторвастерол показаний для:
-зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;
-зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;
-зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;
-зменшення ризику госпіталізації у зв’язку з застійною серцевою недостатністю;
-зменшення ризику виникнення стенокардії.
Гіперліпідемія
У дорослих пацієнтів
-Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїнуВ В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типиВ IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).
-Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (типВ IV заВ класифікацією Фредріксона).
-Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (типВ III за класифікацією Фредріксона) у випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.
-Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.
У дітей
- Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїнуВ В у дітей віком від 10 до 17В років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результатиВ аналізів такі:
a) холестерин ЛПНЩ залишається Ві 190В мг/дл (4,91В ммоль/л) або
б) холестерин ЛПНЩ Ві 160В мг/дл (4,14В ммоль/л) та:
• у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або
• два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого віку.
В
Протипоказання.
-В В В В В В В В В Активне захворювання печінки, що може включати стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.
-В В В В В В В В В Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.
-В В В В В В В В В При лікуванні гепатиту С противірусними препаратами – глікапревір/пібрентасвір.
-В В В В В В В В В Вагітність.
-В В В В В В В В В Годування груддю.
В
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Вплив на аторвастатин лікарських засобів, які приймають одночасно
Аторвастатин метаболізується цитохромом P450В 3A4 (CYP 3A4) та є субстратом печінкових транспортерів, переносником органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат мультирезистентного до лікарських засобів білка 1 (MDR1) та білка резистентного раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати всмоктування кишечнику та біліарний кліренс аторвастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікаційних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів цитохрому РВ 450В 3А4 (CYPВ 3A4) (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ і вірусу гепатиту С та ітраконазолу) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).
Потужні інгібітори CYPВ 3A4.
Одночасне застосування препарату з потужними інгібіторами CYPВ 3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові (див. детальну інформацію нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYPВ 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом, деякими противірусними препаратами для лікування вірусу гепатиту С (наприклад елбасвіру/гразопревіру) та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 3).
Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводили. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Також такий моніторинг рекомендовано проводити після початку лікування інгібітором або після корекції його дози.
Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CYPВ 3A4 та можуть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2В літра на добу).
Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 80В мг та кларитроміцину (500В мг 2В рази на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати аторвастатин у дозі вище 20В мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні препарату з кількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнтам, які приймають інгібітори протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або глекапревір + пібрентасвір, слід уникати одночасного застосування з аторвастатином. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітори протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, і застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір або елбасвір + гразопревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20В мг, застосовувати ці препарати потрібно з обережністю. При застосуванні пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатитуВ С боцепревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 40В мг, також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу стану пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40В мг та ітраконазолу у дозі 200В мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, щодо пацієнтів, які приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза аторвастатину перевищує 20В мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Циклоспорин. Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів. Метаболіти аторвастатину є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні препарату у дозі 10В мг та циклоспорину у дозі 5,2В мг/кг/добу порівняно з застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Слід уникати одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).
Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів, що взаємодіють, підсумовано у таблиціВ 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Летермовір. Одночасне застосування аторвастатину у дозі 20 мг та летермовіру у дозі 480 мг на добу призводило до підвищення рівня впливу аторвастатину (співвідношення AUC: 3,29) (див. розділ «Фармакокінетика»).
Летермовір є інгібітором ефлюксних транспортерів P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 та печінкового транспортера OATP1B1/1B3, таким чином він підвищує рівень впливу аторвастатину. Доза препарату аторвастатину не повина перевищувати 20 мг на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Ступінь опосередкованих лікарських взаємодій CYP3A4 та OATP1B1/1B3 на супутні препарати, може бути різною при одночасному застосуванні летермовіру з циклоспорином. Застосування аторвастатину не рекомендується пацієнтам, які приймають летермовір одночасно з циклоспорином.
Глекапревір і пібрентасвір, елбасвір та гразопревір. Супутнє застосування глекапревіру та пібрентавіру або елбасвіру та гразопревіру може призвести до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові та підвищеного ризику міопатії.
При одночасному застосуванні глекапревіру і пібрентавіру з аторвастатином плазмова концентрація аторвастатину підвищується до 8,3 раза частково через BCRP, OATP1B1/1B3 та CYP3A4 інгібування, тому не рекомендується одночасне застосування препарату Аторвастерол пацієнтам, які супутньо приймають лікарські засоби, що містять глекапревір і пібрентасвір.
При одночасному застосуванні елбасвіру та гразопревіру з аторвастатином плазмова концентрація аторвастатину підвищується до 1,9 раза частково через BCRP, OATP1B1/1B3 та CYP3A4 інгібування, тому доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу при застосуванні пацієнтам, які супутньо приймають лікарські засоби, що містять елбасвір та гразопревір (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).
Медичні рекомендації щодо застосування лікарських засобів, що взаємодіють, підсумовано у таблиці 3 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).
В
Взаємодії лікарських засобів, повКјязані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу
Таблиця 3
|
Препарати, що взаємодіють |
Медичні рекомендації щодо застосування |
|
Циклоспорин, типранавір + ритонавір, летермовір при одночасному застосуванні з циклоспорином |
Уникати застосування аторвастатину |
|
Глекапревір + пібрентасвір |
Одночасне застосування з препаратами, які містять глекапревір або пібрентасвір, протипоказане (див. розділ «Протипоказання») |
|
Кларитроміцин, ітраконазол, саквінавір +ритонавір*, дарунавір + ритонавір, фосампренавір, фосампренавір + ритонавір, елбасвір + гразопревір, летермовір |
Не перевищувати дозу 20В мг аторвастатину на добу |
|
Нелфінавір |
Не перевищувати дозу 40В мг аторвастатину на добу |
|
Лопінавір + ритонавір, симепревір, похідні фібринової кислоти, еритроміцин, азольні протигрибкові засоби, ліпідомодифікуючі дози ніацину, колхіцин |
Застосовувати з обережністю та у найменшій необхідній дозі |
*Застосовувати у найменшій необхідній дозі.
В
Гемфіброзил. У звКјязку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування аторвастатину з гемфіброзилом (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, аторвастатин слід застосовувати з обережністю при сумісному застосуванні з іншими фібратами (див. розділ «Особливості застосування).
Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних мКјязів збільшується при застосуванні препарату у комбінації з ніацином, а отже, за таких умов слід розглянути можливість зниження дози аторвастатину (див. розділ «Особливості застосування»).
Рифампін або інші індуктори цитохрому P450В 3A4. Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P450В 3A4 (наприклад ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну повКјязане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.
Дилтіазему гідрохлорид
Одночасний прийом аторвастатину (40В мг) та дилтіазему (240В мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.
Циметидин
У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.
Антациди
Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35В %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалася.
Колестипол
Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (приблизно на 25В %) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.
Азитроміцин
Одночасне призначення аторвастатину (10В мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500В мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину у плазмі крові.
Інгібітори транспортних білків
Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин, летермовір) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину. Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо, рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину.
Езетиміб
Застосування езетимібу як монотерапії повКјязують з розвитком явищ з боку мКјязової системи, у тому числі рабдоміолізу. Таким чином, при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.
Фузидова кислота
Дослідження взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводили. Як і у випадку з іншими статинами, у постмаркетинговий період при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися явища з боку мКјязової системи (у тому числі рабдоміоліз). Механізм взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують пильного нагляду, може потребуватися тимчасове призупинення лікування аторвастатином.
Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються приблизно на 20В %. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.
Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Ці підвищення слід брати до уваги при виборі перорального контрацептива для жінки, яка приймає аторвастатин.
Варфарин. Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час при застосуванні пацієнтам, які проходили довготривале лікування варфарином.
Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомляли про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.
Даптоміцин. Повідомлялося про випадки міопатії та/або рабдоміолізу при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-едуктази (наприклад, аторвастатину) з даптоміцином. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг (див. розділ «Особливості застосування»).
Інші лікарські засоби
Клінічні дослідження показали, що одночасне застосовування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування у ході естроген–замісної терапії не супроводжувалося клінічно значущими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводили.
В
Особливості застосування.
Скелетні мКјязи
Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок є фактором ризику розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних мКјязів.
Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначається як болі у мКјязах або слабкість мКјязів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у понад 10В разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими препаратами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ та вірусу гепатиту С), підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.
Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, повКјязаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних мКјязів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; мКјязова біопсія виявляє некротичну міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.
Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, болісністю або слабкістю мКјязів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у мКјязах, болісності або слабкості мКјязів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання, підвищенням температури або якщо ознаки захворювання мКјязів зберігаються після припинення прийому аторвастатину. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.
Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні лікарських засобів, зазначених у таблиціВ 3. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії аторвастатином та будь-яким з цих препаратів, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно стежити за станом пацієнтів щодо будь-яких симптомів болю, болісності або слабкості у мКјязах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримувальних доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях може розглядатися можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.
Повідомляли про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин із колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Терапію аторвастатином слід тимчасово або повністю припинити у будь-якого пацієнта з гострим серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або при наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).
Після застосування станинів повідомлялося про випадки виникнення de novo або загострення уже наявної міасте гравіс чи очної міасте (див. розділ «Побічні реак). Застосування лікарського засобу Аторвастерол слід припинити у разі посилення симптомів. Повідомлялося про рецидиви після повторного застосування того самого або іншого статину.
Порушення функції печінки
Було показано, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, повКјязані з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Спостерігалося стійке підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (більш ніж у 3В рази вище верхньої межі норми, що виникло 2В рази або більше) у пацієнтів, які отримували аторвастатин під час клінічних досліджень.
Було зареєстровано один випадок жовтяниці. Підвищенні показники функціональних проб печінки (ФПП) у інших пацієнтів не були повКјязані з жовтяницею або іншими клінічними симптомами. Після зменшення дози, перерви у застосуванні препарату або припинення його застосування рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед лікуванням або близько до цих рівнів без залишкових явищ. Більше половини пацієнтів зі стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування аторвастатином у менших дозах.
Перед тим як розпочинати терапію аторвастатином, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та робити аналізи повторно у разі клінічної необхідності. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування аторвастатину слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.
Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам, які вживають значні кількості алкоголю та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Аторвастатин протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).
Ендокринна функція
Повідомляли про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, у тому числі й аторвастатину.
Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію наднирниковозалозних та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми крові та не пошкоджує резерв надниркових залоз. Вплив статинів на запліднювальну здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає, та й чи взагалі впливає на систему «статеві залози–гіпофіз–гіпоталамус» у жінок у передменопаузний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими препаратами, що можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.
Застосування пацієнтам після нещодавнього інсульту або транзиторної ішемічної атаки
У клінічному дослідженні, під час якого аторвастатин у дозі 80В мг застосовували пацієнтам без ішемічної хвороби серця, які мали в анамнезі випадки інсульту або транзиторної ішемічної атаки протягом попередніх 6В місяців, спостерігалася більша частота випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 80В мг порівняно з групою плацебо. Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною в усіх групах лікування. Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з групою плацебо. Деякі початкові характеристики, у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту під час включення до дослідження, були повКјязані з вищою частотою випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (див. розділ «Побічні реак).
Не спостерігалося жодних відмінностей у безпеці та ефективності препарату між пацієнтами віком від 65 до 75 років та пацієнтами віком від 75В років, так само як не було зареєстровано жодних відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами, проте не можна виключати більшу чутливість деяких старших пацієнтів. Оскільки старший вік (від 65В років) є фактором схильності до міопатії, слід з обережністю призначати аторвастатин людям літнього віку.
Печінкова недостатність
Аторвастатин протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).
До початку лікування
Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:
-порушенні функції нирок;
-гіпофункції щитовидної залози;
-спадкових розладах мКјязової системи у родинному або особистому анамнезі;
-перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на мКјязи;
-перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або вживанні великих кількостей алкоголю.
Для пацієнтів літнього віку (від 70В років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.
Підвищення рівня препарату у плазмі крові можливе, зокрема, у разі взаємодії та застосування особливим популяціям пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.
У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (вище верхньої межі норми більш ніж у 5В разів), лікування розпочинати не слід.
Вимірювання рівня креатинкінази
Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або при наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити розшифрування результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5В разів), то через 5-7В днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.
Під час лікування
Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у мКјязах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.
У разі появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.
Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає пКјятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку мКјязів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.
Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.
Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10В разів) або у випадку встановлення діагноз рабдоміолізу (чи є підозра на розвиток рабдоміолізу).
Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами
Ризик міопатії та/або рабдоміолізу може підвищуватися при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, аторвастатину) та даптоміцину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами таінші види взаємодій»). Слід розглянути можливість тимчасового призупинення застосування лікарського засобу Аторвастерол пацієнтам, які приймають даптоміцин, якщо тільки користь від одночасного застосування не переважає ризик. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, слід контролювати рівень креатинкінази 2-3 рази натиждень, а пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення будь-яких ознак або симптомів, що можуть свідчити про міопатію.
Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів є потужні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол, летермовір та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, противірусними засобоми для лікування гепатиту С (наприклад, боцепревіром, телапревіром, елбасвіром/гразопревіром, еритроміцином, ніацином або езетимібом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.
Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики від одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.
Аторвастатин не можна призначати одночасно з фузидовою кислотою, яку застосовують системно, або впродовж 7В днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, яким системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах.
Терапію статинами можна продовжити через 7В днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.
За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування препарату Аторвастерол та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом лікаря.
Інтерстиціальна хвороба легенів
Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. Проявами хвороби є задишка, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (підвищена втомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.
Терапія ліпідомодифікаційними препаратами повинна бути одним зі складових компонентів комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом аторвастатину можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.
Обмеження застосування
Аторвастатин не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).
В
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність.
Аторвастатин протипоказаний вагітним жінкам та жінкам, які можуть завагітніти, оскільки не встановлена безпека його застосування вагітним і немає явної користі прийому ліпідознижувальних препаратів у період вагітності. Оскільки інгібітори ГМГ-КоА-редуктази знижують синтез холестерину та, можливо, синтез інших біологічно активних речовин, які є похідними холестерину, Аторвастерол може шкідливо впливати на плід. Прийом препарату Аторвастерол слід припинити, як тільки встановлена вагітність (див. розділ «Протипоказання»).
Аторвастерол протипоказаний вагітним жінкам, розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів для вказаної популяції невідомий. У загальній популяції США розрахунковий фоновий ризик значних вроджених мальформацій та викиднів при клінічно визнаних вагітностях становить 2–4В % та 15–20В % відповідно.
Контрацепція
Аторвастерол може завдавати шкоди плоду при застосуванні вагітною жінкою. Жінки репродуктивного віку мають бути проінформовані про необхідність ефективної контрацепції під час лікування цим препаратом.
Клінічні дані
Обмежені опубліковані дані обсерваційних досліджень, метааналізів та клінічних випадків щодо застосування аторвастатину кальцію не показали підвищеного ризику виникнення серйозних вроджених мальформацій чи викиднів.
Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Проспективне спостереження приблизно 100В випадків вагітностей у жінок, які лікувалися симвастатином чи ловастатином, показало, що частота випадків вроджених аномалій плода, викиднів та внутрішньоутробних смертей/мертвонароджень не перевищувала частоти, очікуваної для загальної популяції. Кількість випадків є достатньою, щоб виключити ≥ 3‒4-кратне підвищення вроджених аномалій розвитку плода порівняно з фоновою частотою. У 89В % вагітних, за якими вели проспективне спостереження, лікування препаратом розпочиналося до вагітності та припинялося під час ІВ триместру після виявлення вагітності.
Період годування груддю
Аторвастерол протипоказаний у період годування груддю. Відсутня інформація про вплив препарату на дитину, яку годують груддю, або на лактацію. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко, однак відомо, що невелика кількість іншого лікарського препарату цього класу проникає у грудне молоко; аторвастатин присутній у молоці щурів. Оскільки статини потенційно здатні спричинити серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні, жінкам, які потребують лікування аторвастатином, не слід годувати груддю (див. розділ «Протипоказання»).
В
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами незначний.
В
Спосіб застосування та дози.
Гіперліпідемія (гетерозиготна сімейна та несімейна) і змішана дисліпідемія (тип IIa та IIb за класифікацією Фредріксона)
Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 або 20В мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, які потребують значного зниження рівня холестерину ЛПНЩ (більше ніж на 45В %), терапію можна розпочати із доз 40В мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон препарату знаходиться у межах від 10 до 80В мг 1 раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-які години, незалежно від прийому їжі. Початкова та підтримувальні дози препарату слід підбирати індивідуально залежно від мети лікування та відповіді. Після початку лікування та після титрування дози аторвастатину слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до
4 тижнів і відповідним чином відкоригувати дозу.
Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (10-17 років)
Рекомендована початкова доза препарату становить 10В мг/добу; максимальна рекомендована доза – 20В мг/добу (дози препарату, що перевищують 20В мг, у цій групі пацієнтів не досліджували). Дози препарату слід підбирати індивідуально відповідно до рекомендованої мети лікування. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Доза препарату для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від
10 до 80В мг на добу. Аторвастатин слід застосовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або як основну терапію, якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.
Одночасна гіполіпідемічна терапія
Аторвастатин можна застосовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом застосовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок
Захворювання нирок не впливає ні на концентрації у плазмі крові, ні на зниження рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину; отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібне (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).
Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол, летермовір або деякі інгібітори протеаз
Слід уникати лікування аторвастатином пацієнтів, які приймають циклоспорин, інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір) або інгібітор протеази вірусу гепатитуВ C (телапревір). Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, які приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають кларитроміцин, ітраконазол, та для пацієнтів з ВІЛ, які приймають у комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, терапевтичну дозу аторвастатину слід обмежити дозою у 20В мг, також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для визначення найменшої необхідної дози аторвастатину. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази вірусу гепатитуВ С елбасвір/гразопревір одночасно з аторвастатином, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатитуВ С боцепревір, лікування аторвастатином слід обмежити дозою до 40В мг, також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для визначення найменшої необхідної дози аторвастатину (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
В
Діти.
Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Безпека та ефективність застосування препарату Аторвастерол встановлені для дітей віком від 10 до 17В років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до дієти для зниження загального холестерину, рівня ЛПНЩ та рівня аполіпопротеїнуВ B, коли після адекватної спроби дієтотерапії відзначаються:
• холестерин ЛПН٠≥ 190В мг/дл (4,91В ммоль/л) або
• холестерин ЛПН٠≥ 160В мг/дл (4,14В ммоль/л) і
o у сімейному анамнезі наявна сімейна гіперхолестеринемія або ранні серцево-судинні захворювання у родичів першого або другого ступеня або
o присутні два або більше інші фактори ризику серцево-судинних захворювань.
В
Показання для застосування препарату Аторвастерол підтверджене на основі досліджень:
·В В В В В плацебо-контрольоване клінічне дослідження тривалістю 6В місяців з участю 187 хлопців та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17В років. Пацієнти, які отримували лікування препаратом Аторвастерол у дозі 10В мг або 20В мг щодня, мали загалом подібний профіль небажаних реакцій до такого у пацієнтів, які отримували плацебо. У цьому вузькому контрольованому дослідженні не було виявлено значущого впливу препарату на ріст або статеве дозрівання хлопців або на тривалість менструального циклу у дівчат;
·В В В В В трирічне відкрите неконтрольоване дослідження з участю 163 дітей віком від 10 до 15В років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, для яких підбирали дозу для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНЩ < 130В мг/дл (3,36В ммоль/л). Безпека та ефективність застосування препарату Аторвастерол при зниженні холестерину ЛПНЩ, як правило, відповідають показникам, які спостерігалися у дорослих пацієнтів, незважаючи на обмеження плану неконтрольованого дослідження.
Необхідна консультація дівчат після початку менструацій щодо контрацепції, якщо це доречно для пацієнта.
Довгострокової ефективності терапії препаратом Аторвастерол, розпочатої в дитинстві для зменшення захворюваності та летальності у дорослому віці, не встановлено.
Безпека та ефективність терапії препаратом Аторвастерол не встановлена для дітей віком до 10В років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Клінічна ефективність препарату у дозах до 80В мг/добу протягом 1В року була оцінена у неконтрольованому дослідженні уВ пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до якого було включено 8 дітей.
В
Передозування.
Специфічного лікування передозування аторвастатином немає. У випадку передозування пацієнта слід лікувати симптоматично, при необхідності застосовувати підтримувальні заходи. Через високий ступінь звКјязування препарату з білками плазми крові не слід очікувати значного посилення кліренсу аторвастатину за допомогою гемодіалізу.
В
Побічні реакції.
Найбільш поширеними небажаними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином, що призводили до припинення застосування препарату і траплялися з частотою вищою, ніж у групі плацебо, були: міалгія, діарея, нудота, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та печінкових ферментів.
У пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином, найчастіше спостерігалися такі небажані реакції (незалежно від причинного звКјязку): назофарингіт, артралгія, діарея, біль у кінцівках та інфекція сечовивідних шляхів.
До інших небажаних реакцій, належать:
загальні порушення: відчуття нездужання, пірексія;
з боку травної системи: шлунково-кишковий дискомфорт, відрижка, метеоризм, гепатит, холестаз, диспепсія;
з боку скелетно-мКјязової системи: мКјязово-скелетний біль, підвищена втомлюваність мКјязів, біль у шиї, набрякання суглобів, розрив мКјязів, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля), мКјязові спазми, вовчакоподібний синдром; частота невідома – міастенія гравіс.
з боку метаболізму та харчування: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, гіперглікемія;
з боку нервової системи: кошмарні сновидіння, безсоння;
з боку дихальної системи: носова кровотеча;
з боку шкіри та її придатків: кропивКјянка;
з боку органів зору: нечіткість зору, порушення зору;
з боку органів слуху та рівноваги: шум у вухах;
з боку сечостатевої системи: лейкоцитоурія;
з боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія.
Частоту виникнення побічних реакцій визначали таким чином: часті (>В 1/100, <В 1/10); нечасті (>В 1/1000, <В 1/100); рідкісні (>В 1/10000, <В 1/1000); надзвичайно рідкісні (<В 1/10000).
З боку нервової системи: часті: головний біль; нечасті: запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія; рідкісні: периферичні нейропатії.
З боку шлунково-кишкового тракту: часті: запор; нечасті: панкреатит, блювання.
З боку скелетно-мКјязової системи та сполучної тканини: часті: біль у суглобах, біль у спині; рідкісні: міопатія, міозит, рабдоміоліз.
Загальні порушення: нечасті: астенія, біль у грудях, периферичні набряки, підвищена втомлюваність.
Порушення метаболізму та харчування: нечасті: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.
З боку печінки та жовчного міхура: надзвичайно рідкісні: печінкова недостатність.
З боку шкіри та сполучної тканини: шкірні висипання, свербіж, алопеція; рідкісні: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у тому числі мультиформна еритема), синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, ліхеноїдна реакція, спричинена лікарським засобом.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті: біль у горлі та гортані.
З боку судин: рідкісні: васкуліт.
З боку системи крові та лімфатичної системи: рідкісні: тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: часті: алергічні реакції; надзвичайно рідкісні: анафілаксія.
З боку органів зору: нечасті: затуманення зору; частота невідома – очна міастенія.
Зміни результатів лабораторних аналізів: часті: відхилення результатів функціональних проб печінки, підвищення активності креатинфосфокінази крові; нечасті: позитивний результат аналізу на вміст лейкоцитів у сечі.
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ–КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали підвищення активності трансаміназ сироватки крові. Ці зміни зазвичай були слабко вираженими, тимчасовими та не потребували втручання або лікування. Клінічно значуще підвищення активності трансаміназ сироватки крові (перевищення верхньої межі норми більш ніж у 3 рази) спостерігали у пацієнтів, які приймали аторвастатин. Це підвищення мало дозозалежний характер та було оборотним у всіх пацієнтів.
У деяких пацієнтів, які приймали аторвастатин, спостерігали зростання активності креатин-кінази сироватки крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала верхню межу норми. Це явище спостерігалося також при застосуванні інших інгібіторів ГМГ–КоА-редуктази. В інших пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися рівні, що перевищували верхню межу норми більш ніж у 10В разів.
Побічні реакції, які виникли під час клінічних досліджень: інфекція сечовивідного тракту, цукровий діабет, інсульт.
У дослідженні ASCOT пацієнти отримували лікування аторвастатином у дозі 10В мг щоденно або плацебо, профіль безпеки та переносимості препарату групи пацієнтів, які отримували аторвастатин, був порівняним з таким у групі плацебо.
У дослідженні CARDS пацієнти отримували лікування аторвастатином у дозі 10В мг на добу або плацебо – не спостерігалося жодної різниці у загальній частоті небажаних реакцій або серйозних небажаних реакцій між групами. Про випадки рабдоміолізу не повідомляли.
У дослідженні TNT у пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця, які отримували аторвастатин у дозі 10В мг на добу або аторвастатин у дозі 80В мг на добу, спостерігалися більш серйозні небажані реакції та випадки припинення застосування препарату через небажані реакції у групі пацієнтів, які отримували високі дози аторвастатину порівняно з групою пацієнтів, які отримували низькі дози препарату. Стійкі підвищення рівня трансаміназ (у 3 рази або більше вище верхньої межі норми діапазону, двічі впродовж 4-10В днів) спостерігалися у пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 80В мг та 10В мг. Підвищення креатинінкінази (уВ 10 разів або більше вище верхньої межі нормального діапазону) були загалом низькими, але були вищими у групі пацієнтів, які отримували високі дози аторвастатину, порівняно з групою пацієнтів, які отримували низькі дози аторвастатину.
У дослідженні IDEAL не спостерігалося жодної відмінності у загальній частоті небажаних реакцій або серйозних небажаних реакцій між групами.
У дослідженні SPARCL з участю пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з наявністю в анамнезі інсульту або транзиторної ішемічної атаки (TIA) протягом попередніх
6 місяців, які отримували аторвастатин у дозі 80В мг або плацебо, спостерігалася вища частота випадків стійкого підвищення рівня печінкових трансаміназ (у 3В рази або більше вище верхньої межі норми діапазону двічі впродовж 4-10В днів) у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин, порівняно з групою плацебо. Випадки підвищення рівня креатинкінази (у 10В разів вище верхньої межі норми) були рідкісними, але спостерігалися частіше у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин, ніж у групі плацебо. Цукровий діабет був зареєстрований як небажана реакція у пацієнтів у групі, що отримувала аторвастатин, та у пацієнтів у групі плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).
Ретроспективний аналіз продемонстрував, що аторвастатин у дозі 80В мг зменшував частоту ішемічного інсульту та підвищував частоту випадків геморагічного інсульту порівняно з плацебо.
Значущих відмінностей між групами лікування за показниками летальності з усіх причин не спостерігалося. Частина пацієнтів, які померли не через серцево-судинну патологію, була чисельно більшою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 80В мг, ніж у групі плацебо.
Досвід постреєстраційного застосування препарату.
Протягом постреєстраційного застосування аторвастатину були виявлені нижчезазначені небажані реакції. Оскільки про ці реакції повідомляли на добровільній основі, а розмір популяції пацієнтів невідомий, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий звКјязок із застосуванням препарату.
До небажаних реакцій, повКјязаних із лікуванням аторвастатином, зареєстрованих після виходу препарату на ринок, незалежно від оцінки причинно-наслідкового звКјязку, належать реакції: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні висипання (у тому числі ексудативна мультиформна еритема, синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), рабдоміоліз, підвищена втомлюваність, розрив сухожилля, летальна та нелетальна печінкова недостатність, запаморочення, депресія, периферична нейропатія, панкреатит та інтерстиціальна хвороба легень.
Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії, повКјязаної із застосуванням статинів (див. розділ «Особливості застосування»).
Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про когнітивні розлади (наприклад втрата памКјяті, безпамКјятство, амнезія, порушення памКјяті, сплутаність свідомості), повКјязані із застосуванням статинів. Ці когнітивні розлади були зареєстровані при застосуванні всіх статинів. Небажані реакції загалом не були серйозними і були оборотними після припинення прийому статинів, з різним часом до початку прояву симптому (від 1В дня до кількох років) та зникнення симптому (медіана тривалості становила 3В тижні).
Під час застосування деяких статинів були описані такі небажані явища: розлад статевої функції; виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо під час довгострокового лікування.
Під час постмаркетингових спостережень повідомляли про такі побічні реакції:
З боку кровоносної та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).
Порушення метаболізму та харчування: збільшення маси тіла.
З боку нервової системи: головний біль, гіпестезія, дисгевзія.
З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі.
З боку органів слуху та лабіринту: шум у вухах.
З боку шкіри та підшкірної тканини: кропивКјянка.
З боку скелетно-мКјязової системи та сполучної тканини: артралгія, біль у спині, вовчакоподібний синдром, розрив м’язів.
Загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.
Зміни результатів лабораторних аналізів: підвищення активності аланінамінотрансферази, підвищення активності креатинфосфокінази крові.
Діти (віком 10-17В років)
Під час 26-тижневого контрольованого дослідження у хлопців та у дівчат після початку менструацій профіль безпеки та переносимості аторвастатину у дозі від 10В мг до 20В мг на добу був загалом подібним до профілю плацебо (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Діти»).
В
Термін придатності. 2 роки.
Не застосовувати препарат після завершення терміну придатності.
В
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25В °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
В
Упаковка.
По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери у картонній коробці.
В
Категорія відпуску. За рецептом.
В
Виробник.
Фармацевтичний завод «Польфарма» С.А., Польща/
Pharmaceutical Works «Polpharma» S.A., Poland.
В
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Вул. Пельплиньска 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польща/
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.
В